国内外最新研究进展：双靶点CAR-T细胞治疗r/r ALL，或可降低高达50%的复发率丨医麦精品汇

今天是2018年3月30日

农历二月十四

医麦客：对CAR-T治疗癌症的未来持乐观态度

2018年3月30日/医麦客 eMedClub/--采访视频中，斯坦福儿科肿瘤学/血液学教授Crystal Mackall解释了为什么她对CAR-T治疗癌症的未来如此乐观。她表示：“我们通过赋予病人自身免疫系统超能力，使其具有能够识别和杀死肿瘤的强大潜力。”

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视频来源 斯坦福

斯坦福儿科肿瘤学/血液学教授Crystal Mackall

国外CAR-T研究进展

近期，由Mackall博士和国家癌症研究所(NCI)的儿科血液学家和肿瘤学家Terry Fry领导的一项临床试验中，有相当比例的治疗抵抗性B细胞白血病的青少年患者在接受了一种新的以CD22为靶点的CAR-T细胞治疗后，获得了缓解。

这项研究提供了第一个证据，表明靶向第二种表面蛋白(CD19是第一种)的CAR-T细胞也可以诱导强大的抗癌作用。并且这种CAR还能够治疗早期接受CD19 CAR-T细胞治疗后复发的患者。同时，也为多靶点CAR对抗治疗抵抗性白血病以及其他类型的癌症打开了大门。

当然，说起CAR-T疗法，我们第一时间想到的就是最具代表性的CD19 CAR-T，随着全球两款产品的批准上市，CD19 CAR-T在治疗B细胞恶性肿瘤(包括B-ALL和B-NHL)患者中的重量级地位已然是无可撼动，理所当然的成为了业界公认的B细胞恶性肿瘤的完美解决方案。

但“上有政策、下有对策”，癌细胞向来都不会轻易妥协的。面对CAR-T细胞治疗的威胁，一些原本表达CD19的癌细胞，会转而表达CD22蛋白，逃脱攻击。此前，在西雅图儿童医院开展的一项名为PLAT-02的临床试验里，高达93%的复发或难治性ALL患者在接受CD19 CAR-T细胞治疗后，出现了良好的缓解。但最终50%的的患者都复发了。且研究人员发现在一些复发的白血病患者中，不存在CD19蛋白的表达，而是表达CD22蛋白。

而为了降低高达50%的复发率，研究人员一直致力于改进这项试验性疗法。

去年年底，斯坦福大学医学院Crystal Mackall团队和美国国家癌症研究所(NCI)在权威学术期刊《Nature Medicine》上公开报告了CD22 CAR-T治疗复发B-ALL患者的I期临床试验结果。

入组临床试验的21位B-ALL患者中有15位曾经复发，或者未能对靶向CD19 的CAR T细胞治疗作出反应，其中有10位患者曾接受过靶向CD19的治疗但产生抗性。临床结果显示：6名接受最低剂量CD22 CAR-T治疗的患者中有1人达到了完全缓解；15名接受较高剂量anti-CD22 CAR-T治疗的患者中有11人获得完全缓解，CR达到73%，中位缓解时间为6个月，其中有3人分别在接受治疗后的第6、9和21个月依旧保持完全缓解。此外，患者对这一疗法的耐受性良好。但部分患者的癌细胞由于CD22表面表达减少，最终还是经历了复发。

CD19-CAR、CD22-CAR以及双特异性CAR(图片来源 Nature)

基于CD19抗原丢失或CD19靶向免疫治疗后的下调和细胞表面CD22表达减少导致CAR治疗后复发的明确证据，研究人员建议，同时对多种抗原进行靶向治疗可以减少肿瘤通过抗原损失逃脱的可能性。随后，该团队证实了CD19、CD22双靶点CAR在小鼠中的抗肿瘤活性。目前，相关的临床试验也在进行中。

国内CAR-T研究进展

另外，值得一提的是，我国CAR-T研究领域也有相关进展，由河北森朗生物科技有限公司研发成功的CD19+CD22双靶点CAR-T技术在河北医科大学第二医院成功救治了22岁白血病青年。

2017年7月3日，患者接受了CD19+CD22双靶点CAR-T细胞的回输。在回输后第8天，出现了明显的体温升高，并伴有剧烈呕吐、疼痛等不适症状，炎症因子也开始增长。因为担心双靶点CAR-T细胞产生更剧烈的细胞因子风暴，医院也采取了实时轮转盯视，提前准备了应急抢救车！但令人惊喜的是，应急手段没有派上用场，细胞因子释放综合症平稳结束，回输后的第14天，流式细胞术检测患者外周血和骨髓中的CD19+和CD22+细胞都全部清零，肿瘤细胞已被彻底清除。

而且这是全国首次采用CD19+CD22双靶点CAR-T技术进行临床研究的成功案例，它的成功再次证明具有百变特性的CAR-T治疗技术必将成为众多恶性肿瘤患者的福音。

而针对治疗时由于靶点丢失造成的高复发率问题，周剑锋教授临床团队以及武汉波睿达生物科技有限公司张同存教授技术团队也做了大量的研究工作。该团队在2016年初设计、注册并启动了CD19和CD22-CAR-T序贯回输的临床研究(注册号ChiCTR-OPN-16008526)。

图片来源 武汉波睿达

2017年12月，第59届美国血液学年会(ASH)年会上，周剑锋教授在会议口头报告专场展示了全球首个采用两种CAR-T细胞序贯回输进行难治复发B细胞血液肿瘤治疗的临床研究。结果表明：输注第三代混合CAR-T细胞对于难治/复发性B细胞恶性肿瘤患者是可行和安全的。组合抗原的靶向治疗应该是克服抗原逃逸后复发的有效方法，当然更多临床数据还需要在今后的临床试验中进一步测试。

综上，正是因为T细胞免疫治疗具有巨大的潜力，所以研究人员才会基于此开展各种治疗策略，以期能够达到最终目标，开发出最好的治疗方法。使其能够成为患者的第一选择，最大程度避免癌症常规疗法所导致的副作用的同时又能够达到长期缓解。

参考出处:

https://scopeblog.stanford.edu/2018/03/27/why-does-car-t-cancer-therapy-give-this-oncologist-hope-watch-this-video/

doi:10.1038/nm.4441

https://profiles.stanford.edu/crystal-mackall

http://scopeblog.stanford.edu/2017/11/20/new-target-for-car-t-cell-leukemia-therapy-gives-hope-to-researchers-at-stanford-nci/

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