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医麦客：一款不太一样的免疫治疗药物
2018年5月24日/医麦客 eMedClub/--近日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)陆续公布了2018年年会的摘要，其中不少最新研究引起了业内的广泛关注与热议。在今天的这篇文章里，小编将与各位读者朋友们分享一款不太一样的免疫治疗药物—德国默克(Merck KGaA)在研的双功能性免疫疗法M7824。
我们称之为双功能免疫疗法融合蛋白，是因为M7824的一端是识别结合PD-L1的抗体(M7824的PD-L1部分是基于Avelumab开发的)，另一端是靶向TGF-β的受体，能够同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。
目前，正在进行的 I期临床试验(NCT02517398)的扩增队列中，提供了M7824抗肿瘤免疫应答的进一步结果，包括其治疗人乳头状瘤病毒(HPV)相关癌症患者(与国家癌症研究所NCI合作)以及晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床数据。
其中，在最新公布的ASCO摘要中，该在研药物在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了优异的临床结果：二线治疗NSCLC ，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达的群体(PD-L1>80%)中，M7824的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！
综上，这些数据表明M7824的潜力，并提供证据表明TGF-βtrap与抗PD-L1机制的组合可以在这些具有显著医疗需求的患者组中产生抗肿瘤活性。且在这两项研究中，治疗耐受性良好，安全性数据与整个I期临床项目中的观察结果一致，没有发现新的安全信号。
19例入组患者特征(图片来源 clin cancer res)
另外，M7824在针对宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果(NCT02517398)。19名晚期实体瘤患者接受了每不同剂量水平的M7824治疗，直至病情进展或不可接受的毒副反应。
临床试验结果(图片来源 clin cancer res)
试验结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效：1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)达获得完全缓解(M7824，10mg/kg)，由于不良反应，患者在第10.5个月时停药，但临床上仍表现为持续缓解；1例具有微卫星错配修复缺陷的胰腺癌患者，在第4.5个月获得部分缓解(影像学观察到的病灶缩小30%以上)，肿瘤标志物表现持续下降，第10.5个月出现病情进展(M7824，3mg/kg)；1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者，获得部分缓解(M7824，0.3-10mg/kg)；1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者，获得部分缓解(M7824，20mg/kg)；
宫颈癌和胰腺癌患者(图片来源 clin cancer res)
1例DNA错配修复缺陷状态未知的胰腺癌患者，在接受M7824治疗时病情处于进展状态，在接受治疗后，病情稳定了4.5个月(M7824，3mg/kg)；1例病情进展的类癌患者，在接受治疗后，病情稳定了4.5个月(M7824，1mg/kg)，在治疗至第6个月的时候，肿瘤病灶缩小20%；1例绒毛膜瘤患者，在接受治疗后第85天时确定病情进展，停止治疗，但在第280天的随访中，却发现肿瘤负荷下降了45%。而且停药期间没有采用其他治疗方案(M7824，20mg/kg)
HPV分子模型(图片来源 labroots)
基于有希望的I期临床结果，目前，美国国家癌症研究所NCI正在准备II期临床的招募工作，治疗人类乳头瘤病毒(HPV)相关癌症。
人类乳头状瘤病毒是一系列相关病毒，已公开发表的有200多种类型能够影响身体的不同区域。据报道，这些类型中约有40种影响生殖器，因为其通常是通过性行为发生感染，包括宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、口腔癌和喉癌。
此外，值得注意的是，HPV相关的癌症通常在HPV暴露后数年发展，病毒通常潜伏在病人身上，HPV与HPV相关癌症的发展和致病性尚不清楚。目前不可能预测哪些感染者会发展HPV相关癌症，哪些不会。而且目前也没有测试来确定一个人的HPV“状态”。尽管有筛查测试可用，但这些设计仅仅是为了筛查宫颈癌。
且HPV相关的癌症通常无法治愈，通过标准疗法无法改善。而M7824的临床试验正是通过打开这类患者自身的免疫系统对抗并缩小肿瘤。
M7824是由靶向人PD-L1的单克隆抗体组成的融合蛋白。PD-1是在T细胞上发现的受体蛋白。当它与PD-L1结合时，阻断T细胞应答。这一监管机制旨在保护健康的细胞免受破坏。而肿瘤细胞通过过度表达PD-L1，使其与活化的T细胞表面上的活性PD-1结合，进而抑制T细胞的细胞毒性作用，使这些失活的T细胞留在肿瘤微环境中。M7824的抗体部分则是通过结合肿瘤表面上的PD-L1受体，这样只留下激活的T细胞对癌细胞发起攻击。
M7824能大幅延长荷瘤小鼠存活时间，且对存活小鼠再次接种的肿瘤无法生长，表明其长期的保护性免疫反应(图片来源 Sci. Transl. Med)
另外，M7824也具有人TGF-β受体II的胞外结构域，而TGF-β作为肿瘤先天免疫的关键已经被广泛接受了，TGF-β信号传导具有肿瘤抑制和致癌活性，肿瘤细胞通常不会激活或异常调节来自这个信号级联的成分的表达；与PD-L1抗体融合的TGF-β“trap”捕获TGF-β分子，且该分子不允许肿瘤微环境内相关的错误信号过程。
TGF-β信号通路以及过表达与HPV癌症显著相关。仅凭一己之力，这些免疫疗法收效甚微，但相辅相成，他们的互补作用令肿瘤研究人员相当兴奋。
参考出处：
https://www.labroots.com/trending/cancer/8823/novel-pd-l1-tgf-fusion-protein-hpv-associated-cancers-enters-phase-ii-clinical-trial
https://finance.yahoo.com/news/merck-data-asco-2018-showcase-042300435.html
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.long
https://ccr.cancer.gov/news/article/clinical-trial-tests-first-in-class-bifunctional-immunotherapy-drug-in-hpv-associated-cancers
DOI: 10.1126/scitranslmed.aan5488