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2020年8月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，CDE官网上一则公告激起千层浪。
8月26日，荣昌生物提交的注射用纬迪西妥单抗（Disitamab vedotin，RC48，爱地希）上市申请按优先审评范围“（五）符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评审批程序。
意味荣昌生物的纬迪西妥单抗成为首个申请上市的国产ADC，超越了国内其他ADC玩家。但目前CDE还没有公布其受理号。
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首个申请上市的国产ADC
纬迪西妥单抗（RC48）是一款靶向HER2的ADC药物，据悉荣昌生物于8月20日提交该药上市申请。
今年6月份，荣昌生物公布的招股书中显示“预计将在2020Q3及2021年上半年向CDE递交治疗胃癌及尿路上皮癌的NDA申请。”因此，本次上市申请的适应症很可能为胃癌。
事实上，荣昌生物此前对外仅公布其HER2 ADC候选产品RC48已开展多个适应症的II期临床试验，最新的临床数据是来自于ASCO 2020会议上公布的针对晚期胃癌的II期临床研究。
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▲ ASCO 2020 RC48壁报（图片来源：荣昌生物官方微信）
该II期临床研究入组127例HER2过表达（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，既往接受过2线或2线以上系统化疗。
结果显示，以独立疗效评价委员会（IRC）评效的主要疗效指标客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.5个月。在安全性方面，RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。![]()
国内ADC玩家
2020年1月份罗氏的Kadcyla获得批准在国内上市，武田的Adcetris也于今年5月获批，标志着国内ADC市场已经打开了。以上获批的产品都是来自国外的ADC产品，随着我国新药研发实力的提升，除了荣昌生物，国内还有多家企业也正在布局ADC市场。
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事实上，百奥泰靶向HER2的ADC候选产品BAT8001已经进入针对HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床阶段，在此前的报道中，也是属于最快的ADC候选产品之一。百奥泰还拥有另一款进入临床的ADC候选产品BAT8003（靶向Trop-2），目前正在进行针对晚期上皮癌患者的1期临床试验。百奥泰成立于2003年，致力于新一代抗体药物的开发，用以治疗危及生命的重大疾病，聚焦领域包括癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病等。该公司创办人及总经理为李胜峰博士。2020年2月，百奥泰以科创板第五套上市标准（适用于尚未盈利的生物医药公司）正式在上交所科创板挂牌交易。2020年8月，百奥泰已向港交所递交上市申请。2020年4月8日，CDE 官网显示，科伦药业的ADC候选产品SKB264获得临床默示许可。早在2019年，SKB264就获得了FDA批准，允许在美国开展临床试验。该公司的另一款HER2 ADC也于2018年4月获得FDA批准进入临床试验，A166由靶向 HER2的单克隆抗体与尚未公开的细胞毒性剂结合组成。科伦药业是一家年销售收入超过400亿元的高度专业化创新型医药集团，包括四川科伦药业股份有限公司、四川科伦药物研究院有限公司、Klus Pharma Inc.(美国科伦)、科伦KAZ药业有限责任公司(哈萨克斯坦科伦)、四川科伦医药贸易有限公司等海内外100余家企业。2017年，科伦位居中国制造业500强第155位，综合实力进入中国医药工业前三甲。![]()
上海美雅珂生物技术有限公司目前拥有三款获得NMPA的临床批件的自主研发的创新ADC药物，MRG003（靶向EGFR）正在进行针对结直肠癌、头颈癌的I期临床试验；MRG002（靶向HER2）正在进行针对乳腺癌、胃癌的I期临床试验；MRG001（靶向CD20）正在进行针对非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验。
上海美雅珂生物技术有限责任公司为中外合资创办，成立于2014年初，该公司致力于ADC药物和创新抗体抗肿瘤药物的研发、临床研究及产业化。该公司核心管理团队成员来自于美国 GSK, Seattle Genetics 等著名跨国生物制药企业，具有数十年丰富的生物制药研发、临床研究、全球法规注册和 GMP 生产的经验。![]()
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2020年7月20日，多禧生物靶向Trop-2的ADC药物DAC-002获得NMPA进入临床，适应症为晚期实体恶性肿瘤。DAC-002是抗Trop-2单抗通过智能连接体偶联抗微管蛋白Tubulysin B类似物的ADC药物，用于治疗Trop-2三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。
2019年11月8日，DAC-002的临床申报获得NMPA受理，同年12月3日，君实生物以3000万元首付款+2.7亿的里程碑付款获得DAC-002的许可权。
此外，多禧生物研发的新一代ADC药物DX126-262（DAC-001）已获得NMPA的临床试验批件，目前正在进行临床试验。
杭州多禧生物科技有限公司于2012年底落户于浙江省杭州市经济技术开发区，是留学生创业团队同浙江药物企业和投资机构合资的内资企业，该公司致力于研发治疗癌症的单克隆抗体药物、ADC等系列生物新药。
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嘉和生物已经提交靶向HER2的ADC候选产品GB251的临床申请，在2019年获得了NMPA出具的《药品注册申请受理通知书》，于嘉和生物最近公布的招股书中，显示该ADC候选药物目前还处于IND审批状态。
GB251申报的主要适应症为：之前接受过曲妥珠单抗单药治疗或/和紫杉类联合治疗的HER2-阳性转移性乳腺癌患者。该公司在该药上拥有核心自主知识产权。
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特瑞思自主研发的ADC药物TRS005用于复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月，注射用TRS005获得临床批件，并已启动 I 期临床研究。拟用于复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤。TRS005为国家1类创新药物，该品种已获国家十二五、十三五“重大新药创制”专项滚动支持，并已申请三项中国专利和一项PCT国际专利。TRS005在临床前动物肿瘤模型中展现了十分出色的肿瘤抑制作用，疗效是重磅级单抗药物的8倍以上，同时在相对剂量使用上拥有较好的安全性，极具应用前景。![]()
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注射用重组抗HER2人源化单抗-MCC-DM1偶联剂是人用重组单克隆抗体与小分子药物交联制品，2018年3月9日，获得NMPA颁发的药物临床试验批件，拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。2018年7月19日，上海医药集团股份有限公司全资子公司上海交联药物研发有限公司与上海复旦张江生物医药股份有限公司联合开发的1类注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂获得NMPA颁发的药物临床试验批件，拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。![]()
2019年，东曜药业自主研发的靶向HER2的抗体偶联药物注射用TAA013 (CXSL1800045)的临床申请获得NMPA批准，拟开发用于治疗乳腺癌。同年12月18日，东曜药业宣布注射用TAA013的 I 期临床试验顺利完成首例受试者入组给药，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。2020年，东曜药业宣布ADC药物TAA013针对HER2阳性乳腺癌的III期临床试验已顺利启动，为中国第一个以T-DM1作为通用名称(INN)的ADC产品，极具市场竞争优势，并于2020年7月完成首例临床试受者给药。2020年上半年，面对中国医药行业的蓬勃发展和激烈的市场竞争，东曜药业加速战略发展步伐，聚焦优势资源，提升创新能力及强化在ADC领域的竞争优势，力求成为中国ADC领域的领导者。此外，东曜药业持续加大多元化国际及国内的战略合作，增强CDMO、CMO业务，创造多元化现金流。![]()
2019年12月16日，浙江医药股份有限公司公布了重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液（抗HER2-ADC，代号：ARX788）的 I 期临床研究阶段性成果。结果显示：截至2019年11月20日，最佳响应为部分缓解（PR）19例，稳定（SD）为25例，疾病控制率为91.7％（44/48）。总缓解率（ORR）为39.6％（19/48）；其中1.3mg/kgQ3W组总缓解率达到56% (9/16)；1.5mg/kg Q3W组的总缓解率达63%（5/8），该组的扩展研究尚在进行中。ARX788显示具有良好的耐受性。重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液是公司于2013年6月14日与美国 Ambrx公司签署《合作开发和许可协议》合作研发的新一代单克隆抗体偶联药物， 用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌等，属于创新生物技术药物。![]()
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2020年7月15日，恒瑞医药SHR-A1811的临床实验申请获得NMPA的默示许可，拟用于治疗HER2表达或突变的晚期实体瘤。
自此，恒瑞医药共申报了3款ADC药物：SHR-A1201、SHR-A1403、SHR-A1811。SHA-A1201为HER2 ADC药物Kadcyla的生物类似药，SHR-A1403为c-MET ADC药物，SHR-A1811为新一代HER2 ADC药物。
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2020年1月，台湾浩鼎的ADC候选药物OBI-999获得FDA授予治疗胃癌的孤儿药资格（ODD）。2019年8月31日，OBI-999的I/II期临床研究获FDA批准IND。OBI-999利用一种Globo H抗体靶向高表达Globo H的癌细胞，通过抗体的特异性向目标癌细胞内释放小分子化疗药物，直接对其进行细胞毒性治疗。OBI-999采用了专有的连接技术，为癌症药物提供了一致的DAR。在多种类型肿瘤（胰腺、肺、胃和乳腺）的临床前异种移植动物模型中，OBI-999在各种剂量下均显著缩小了肿瘤体积。在临床前单剂量和重复剂量毒理学研究中，OBI-999的耐受性良好，并显示出良好的安全性。台湾浩鼎拥有OBI-999的全球权利。2019年底，浩鼎公司宣布启动一项I/II期临床研究（NCT04084366），评估其抗体药物偶联物（ADC）OBI-999用于多种实体瘤的治疗。该研究计划招募胃癌、胰腺癌、结直肠癌、食管癌等实体瘤患者，目的是验证OBI-999在这些患者群体中的安全性和初步疗效。![]()
除了以上公司（排名不分先后），国内还有不少公司都在布局ADC领域，包括齐鲁制药、海正药业、昭华生药、三生国健、复星医药、迈百瑞、联宁生物、诺灵生物、启德医药等公司，其中齐鲁制药、海正药业等公司的ADC候选药物也获得了NMPA的临床批件。（如有遗漏欢迎留言补充）
参考资料：
1.CDE官网
2.荣昌生物：荣昌生物创新ADC药物RC48（爱地希）晚期胃癌临床研究结果在ASCO大会公布
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