治疗实体瘤！赛诺菲1.25亿美元下注ILT2单抗，ILT2会是下一个PD-1/L1吗？丨医麦猛爆料
2021年1月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年1月12日，赛诺菲与Biond Biologics达成全球独家许可协议，以开发和商业化Biond公司开发的新型免疫检查点抑制剂BND-22。
BND-22是Biond Biologics公司正在开发中的靶向ILT2受体的“first-in-class”人源化IgG4单克隆抗体，用于治疗实体瘤。ILT2是ILT免疫调节受体家族的成员，是一种在先天和适应性免疫细胞上表达的抑制性受体，能结合MHC I类分子以及表达于多种类肿瘤类型的免疫抑制蛋白HLA-G。
在PD-1/PD-1免疫检查点抑制剂领域，BMS和默沙东赢得先发优势，取得巨大成功。此次赛诺菲率先押注ILT2免疫检查点，希望能在新型免疫检查点抑制剂中取得领先地位。
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根据该协议，Biond Biologics公司将获得赛诺菲1.25亿美元的现金预付款，并有权获得超过10亿美元的里程碑付款，以及未来产品销售分成。
Biond Biologics公司将主导BND-22的1a期首次人体临床试验，评估其作为单一药物或联合已批准的癌症疗法的安全性和耐受性，并探索BND-22抗肿瘤活性与肿瘤选择和基于血液的生物标志物之间的潜在关联。赛诺菲将负责临床开发和商业化推进。
Biond联合创始人兼首席财务官Ori Shilo表示：“我们很高兴与赛诺菲合作，赛诺菲是一家业务遍及全球，拥有卓越的药物开发和商业化能力的组织。我们相信这此合作能为我们的股东创造可观的价值，并验证了Biond与领先生物制药公司建立合作伙伴关系的长期战略。”
Biond联合创始人兼首席执行官Tehila Ben-Moshe表示：“Biond Biologics具有独特的模型，可实现突破性癌症疗法的重点开发，从而更快地进入临床试验。BND-22是基于Biond模型开发的首个临床候选药物，是靶向适应性和先天性免疫的新型免疫疗法，不仅能够利用T细胞而且还能够利用其他免疫细胞（例如，NK细胞和巨噬细胞）的抗肿瘤活性。基于我们对ILT2途径的深入了解以及免疫肿瘤学方面的专业知识，我们期待与赛诺菲一起将BND-22推进临床。”
BND-22的IND申请已在近期递交至FDA，1期研究计划在2021年中旬启动，旨在评估BND-22在晚期癌症患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。BND-22临床试验后期阶段将根据综合生物标志物策略分配患者入组。
▲ 图片来源：biondbio.com
目前Biond Biologics公司共4项在研项目，分别是BND-22（靶向ILT2，治疗实体瘤）、BND-35（靶向ILT3，治疗具有抑制性肿瘤微环境的实体瘤）、BND-206（靶向可溶性CD28，克服PD-1阻断疗法的耐药性）、BION-301（靶向HPV癌蛋白，治疗HPV阳性癌症）。
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激活适应性和先天性免疫
ILT2是在先天和适应性免疫细胞上表达的抑制性受体。当ILT2结合由多种肿瘤类型表达的免疫抑制MHC分子时，会阻碍免疫细胞的增殖。BND-22通过靶向巨噬细胞中ILT2介导的“don’t eat me（不要吃我）”信号并激活自然杀伤（NK）细胞和CD8 +淋巴细胞，产生广泛的抗肿瘤作用。
BND-22抗肿瘤作用机制：肿瘤微环境包含巨噬细胞和NK细胞，这些细胞会受到HLA-G与ILT2相互作用的抑制（1）；加入BND-22后，抗体会通过增强巨噬细胞的吞噬作用和NK细胞的细胞毒性（导致肿瘤细胞破坏和肿瘤抗原释放）来增强先天免疫应答（2）；这些肿瘤抗原被释放并由外周的抗原呈递细胞呈递（3），这促使T细胞致敏（priming），活化并最终浸润到肿瘤中（4）；同时，BND-22直接作用于T细胞，以增加其在肿瘤微环境中的活化和细胞毒性（5）；BND-22通过激活先天和适应性免疫细胞，产生广泛的抗肿瘤应答。
▲ 图片来源：biondbio.com
该机制可改变多种免疫细胞类型的活性，增加巨噬细胞介导的肿瘤细胞的吞噬作用，并增强NK细胞的细胞毒性。此外，Biond有依据表明，BND-22能与PD-1检查点抑制剂（例如赛诺菲的Libtayo）协同作用，以增加促炎细胞因子的产生。
在皮下黑色素瘤和大肠癌的小鼠模型中，BND-22有效抑制了肿瘤生长并使生存期延长。另一项研究发现BND-22抑制了黑色素瘤肺病变模型中转移的扩散。
▲ 图片来源：biondbio.com
迄今为止，癌症免疫疗法的发展重点一直放在刺激适应性免疫系统攻击恶性细胞的药物上，特别是T淋巴细胞。但是许多晚期癌症患者并未从这些药物中持久地获益。我们期待这一新型免疫检查点的开发能为癌症治疗带来新的突破。
参考资料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-pays-125m-to-take-lead-new-checkpoint-inhibitor-space
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/biond-biologics-and-sanofi-enter-into-global-licensing-agreement-for-bnd-22-a-novel-immune-checkpoint-inhibitor-targeting-the-ilt2-receptor-301206200.html
3.https://www.biondbio.com/pipeline/bnd-22/