CAR-T前浪Juno首款产品上市之路，对国内产品开发和审批有何启发？丨医麦新观察
2021年2月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--2月5日，百时美施贵宝（BMS）宣布FDA正式批准了liso-cel（商品名：Breyanzi），用于治疗至少2种其他全身疗法的成年复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤 非特指型（DLBCL NOS）（包括惰性淋巴瘤转化的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡淋巴瘤。
01
产品研发与临床试验阶段需要谨慎应对安全性风险
时钟指针拨回到2015年，当时的CAR-T赛场已经跑出了三巨头，分别是前三款已上市CAR-T的拥有者——诺华和Kite（后被吉利德收购），以及近期迎来首款产品上市的Juno。在当时，大家可能都认为这种局面会延续很长一段时间。但物是人非，Juno也已经被新基、BMS（通过收购新基）先后收入麾下。
故事的转折点可能发生在JCAR015的关键II期试验（ROCKET）的失败，在5名患者死亡后，Juno于2017年3月宣布放弃JCAR015的临床研究。Juno虽然经历了其首个CAR-T细胞疗法的临床失败未能率先打入CAR-T市场，但在吸取教训后其重要产品JCAR017进展顺利，JCAR017也就是现在最新获批的liso-cel。
JCAR017与之前引起严重不良事件的JCAR015之间存在重要区别，这可能是JCAR017安全性改善的原因：
1. JCAR015的结合域为SJ25C1，共刺激域为CD28，而JCAR017的结合域为FMC63，共刺激域为4-1BB；
2. 两者使用不同的病毒载体进行工程改造，JCAR015采用γ逆转录病毒载体，而JCAR017则采用慢病毒载体；
3. JCAR015由富含CD3+的外周血单核细胞组成，而JCAR017是使用固定比例的CD4+ 和CD8+ T淋巴细胞构成。
liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，由CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输。liso-cel的BLA提交是基于TRANSCEND NHL 001试验的安全性和有效性结果，该试验评估了liso-cel用于治疗269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。TRANSCEND NHL 001是迄今为止CD19靶向CAR-T细胞支持BLA的最大研究。BMS还在2019美国血液学会(ASH)年会上提交了这项关键研究的数据。在256例可评估疗效的患者中，总缓解率(ORR)为73％(187/256)，其中53％的患者(136/256)获得完全缓解(CR)。42％(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，而2％(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30％的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs)，10％的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。
据悉，药明巨诺的主要候选产品抗CD19 CAR-T细胞疗法瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel, 研发代号：JWCAR029）正是在JUNO公司JCAR017（liso-cel）工艺平台基础上，自主研发的一款自体CAR-T产品。有报道称，JCAR017与JWCAR029的区别仅在于，前者CD4与CD8分别生产，然后按1:1比例混合，后者则同时生产CD4、CD8 T细胞。
2020年美国血液学会（ASH）线上年会暨博览会上，药明巨诺公布了Relma-cel在新药研究路径下的关键性临床研究（RELIANCE试验）数据，数据凸显Relma-cel有潜力成为同类最优CD19 CAR-T产品，为Relma-cel正在中国进行的新药上市申请（NDA）提供强有力的支持。数据显示，r/r LBCL患者接受Relma-cel治疗后，6个月时最佳客观缓解率（BOR）达75.9%，CR率达51.7%；≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性（NT）发生率仅为5.1%和3.4%。
02
临床试验应探索病程早期阶段应用，并拓展至更多亟待治疗选择的适应症
全球已上市的四款CAR-T疗法均靶向CD19，Kymriah已被获批用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL）25岁以下青少年患者和复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者；Yescarta被获批用于治疗复发性或难治性LBCL成人患者；Tecartus是唯一一款获批用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者的CAR-T疗法。由此看来，刚刚获得批准的liso-cel将与Kymriah、Yescarta竞争，以作为复发性或难治性LBCL患者群体的治疗选择。
当前，CAR-T疗法在部分血液肿瘤适应症中的治疗效果已被证实，并且在部分患者中实现了其他治疗手段无法比拟的完全缓解。但是CAR-T获批的适应症均为复发性或难治性，这类患者此前已接受过多线治疗，免疫系统功能低下。如果可以将CAR-T推向更前线的治疗，那么自体T细胞原料的质量可能更加容易控制，产品有效性有望提高。
03
监管部门快速审评审批，药企加速全球化布局
尽管一再遭遇变数，但是最终liso-cel获得了FDA的上市批准。目前，Breyanzi治疗大B细胞淋巴瘤的上市申请在日本和欧洲也已进入审查阶段。欧洲药品管理局（EMA）已启动集中审查程序。此前，EMA已授予liso-cel治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）优先药物资格（PRIME）。2020年7月，EMA还授予了liso-cel加速评估资格，这使得EMA人用医药产品委员会（CHMP）审查该药申请的最长时间缩短至150天。但是，这项加速评估已经到期，EMA对liso-cel的审查恢复为标准时间表。
一洋之隔的日本，此前已经批准了两款CAR-T细胞治疗产品，分别是Kymriah和Yescarta，而早在2018年10月，liso-cel在日本被授予了治疗侵袭性B-NHL的孤儿药资格，相信将在不久后成为该国第三款CAR-T疗法。
而中国药监局在去年受理了两款CAR-T的上市申请，目前仍未做出批准决定。其中，Relma-cel是中国首个获国家药监局IND批件的抗CD19 CAR-T疗法，2020年6月，国家药监局受理了该疗法对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 三线疗法的新药申请，截止目前，其已获得“优先审评+突破性药物”双重审评资格，并获得国家重大新药创制专项的支持。Relma-cel有望成为中国首个获批的一类生物制品的CAR-T疗法。
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小结
参考出处：
1. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-Breyanzi-lisocabtagene-maraleucel-a-New-CAR-T-Cell-Therapy-for-Adults-with-Relapsed-or-Refractory-Large-B-cell-Lymphoma/default.aspx
2. https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html
3. Abramson JS, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396(10254):839-852.
4. Zhu J, et al. Clinical Response of CD19 CAR-T Cells ( relma-cel) in Adults with Heavily-Pre-Treated Relapsed/Refractory （r/r） Large B-Cell Lymphoma in China. ASH 2020. Abstracts 1186.
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