核酸药物进入黄金时代，还有哪些关键技术亟待解决？丨医麦猛爆料

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2021年8月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--发生COVID-19疫情之后，两款mRNA疫苗迅速获批上市，使得更多核酸药物的开发受到关注。近年来，多款有潜力成为重磅药物的核酸药物公布了临床数据，覆盖了心脏与代谢性疾病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。

核酸药物类别

核酸是由许多核苷酸聚合成的生物大分子化合物，为生命的最基本物质之一。核酸药物则是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。

▲由DNA到RNA再到蛋白质的合成过程（图片来源：bing）

目前主要的核酸药物包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等。

除mRNA外，其余核酸药物的研发也在近年取得较多关注。2018年，全球第一款siRNA药物（Patisiran）获批，是第一个采用LNP递送系统的核酸药物；近年核酸药物的上市速度也呈加快趋势，仅2018-2020年就有4款siRNA药物、3款ASO药物获批（FDA和EMA）。此外，Aptamer、miRNA等领域也都有较多药物正处于临床阶段。

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核酸药物的优势与挑战

自上世纪80年代后，基于靶点的新药研发逐渐展开，并发现了大量的新药；传统的小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合而发挥药理作用，靶点蛋白可以是酶、受体、离子通道等。

尽管小分子化药有易生产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易通过细胞膜等优势，但是其研发受到靶点可成药性（与靶点蛋白是否有合适的口袋结构、大小、深浅、极性等有关）的限制；据Nature2018的一篇文章报道，人类基因组编码的~20,000种蛋白质中，仅有3,000种是可以成药的，且只有700种有相应的药物研发出来（以小分子化药为主）。

核酸药物最大的优点是只需改变排列核酸的碱基序列，就可以研发不同的药物。与传统蛋白水平发挥作用的药物相比，其开发过程简单、高效、生物特异性强；与基因组DNA水平的治疗相比，核酸药物没有基因整合的风险，在治疗时间节点上也比较灵活，在不需要治疗的时候可以停止用药。

核酸药物具有高特异性、高效性、长效性等明显优势。但在诸多优势傍身以及加速的发展之下，核酸药物也面临着各种挑战。

一是RNA修饰，增强核酸药物的稳定性和降低免疫原性。

二是运载体开发，保证核酸转运过程中RNA的稳定性，核酸药物到达靶细胞/靶器官；

三是给药系统的改良，如何改进给药系统能够利用低剂量获得同样疗效。

核酸药物的化学修饰

外源核酸药物想要进入体内发挥作用，需要克服重重阻碍，这些阻碍曾经也使得核酸药物的研发遇到难题，但随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法，其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。

通过化学修饰可增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链的选择性，以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能力。

1、糖的化学修饰

在核酸药物开发早期，很多核酸化合物在体外展现出很好的生物活性，但是体内活性大大降低或者完全丧失。其主要原因是未修饰的核酸在体内很容易被酶或其他内源性物质分解。糖的化学修饰主要包括糖的2位羟基（2’OH）修饰成甲氧基（2’OMe），氟（F）或者（2’MOE）。这些修饰能成功地增加活性及选择性和降低脱靶效应，减少副作用。

▲糖的化学修饰（图片来源：参考资料4）

2、磷酸骨架修饰

磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫进行替代（PS改造），PS改造可以抵抗核酸酶的降解，增强核酸药物与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。

▲硫代磷酸改造（图片来源：参考资料4）

尽管PS有可能会降低核酸和靶基因的亲和力，但是PS修饰更加疏水和稳定，所以在干扰小核酸和反义核酸中仍然是一种重要的修饰。

3、核糖五元环改造

对核糖的五元环进行改造被称为第三代的化学修饰，包括桥联核酸锁核酸BNAs、肽核酸PNA、磷酰二胺吗啉代寡核苷酸PMO，这些改造可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性等。

4、其他化学修饰

针对核酸药物的不同需求，研究人员通常还会在碱基以及核苷酸链上进行修饰与改造，以增加核酸药物的稳定性。

迄今为止，FDA批准的所有RNA靶向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。

核酸药物的递送与给药

仅依靠化学修饰的核酸药物在血液循环中还是容易被迅速降解、不易于在靶组织中积累、且不易有效地穿过靶细胞膜到达位于细胞质中的作用位点。因此需要借助递送系统的力量。

目前核酸药物载体主要分为病毒类和非病毒类载体，前者包括腺相关病毒（adenovirus-associated virus，AAV）、慢病毒（lentivirus）、腺病毒（adenovirus）和逆转录病毒（Retrovirus）等，后者包括脂质载体、囊泡等。从已上市药物情况来看，病毒载体、脂质载体在mRNA药物递送较为成熟，小核酸药物则更多采用脂质体或GalNAc等载体或技术平台。

迄今为止，大多数核苷酸疗法，包括几乎所有已批准的核酸药物，都是局部给药，例如眼睛、脊髓、肝脏。核苷酸通常是大的亲水性多聚阴离子，这种特性意味着它们不容易通过质膜。同时基于寡核苷酸的治疗药物通常也无法穿越血脑屏障（BBB），因此向中枢神经系统（CNS）的递送是核酸药物的下一个挑战。

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值得注意的是，核酸序列设计、核酸修饰是目前领域内研究人员的关注热点，对于化学修饰、化学修饰的核酸、非天然核酸序列设计或改进、核酸组合物、载体构建、核酸的合成方法等技术主题一般为具有可专利性的申请主题。

以新型冠状病毒为例，由于其RNA是在自然界中以天然形态存在的物质，所以“新冠病毒的RNA”本身不能授予专利权。但是，如果科研人员首次从新型冠状病毒中分离或提取出现有技术中未曾认识的RNA或其片段并进行应用（例如将其改造成疫苗），那么该核酸和疫苗均可依法被授予专利权。此外，在新冠病毒研究中经人工合成的核酸分子，例如引物、探针、sgRNA、载体等，均属于可专利的客体。

结语

不同于传统小分子化药、抗体药的机理，核酸药物能将药物发现拓展到蛋白质之前的基因层面。可以预见，随着适应症的不断拓展、递送和修饰技术的不断完善，核酸药物将会普及更多疾病患者，真正成为继小分子化学药和抗体药物之后又一类爆款产品。

参考资料：

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/

3.刘曦，孙芳，陶启长；智慧上专.《浅析核酸药物的可专利性》

4.中金：核酸药物，时代已至

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