突破AAV包装上限，这家公司非病毒技术能够实现全长抗肌营养不良蛋白基因递送丨医麦猛爆料
2021年8月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日（2021年8月27日），致力于根治杜氏肌营养不良症（DMD）的非营利组织Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD）宣布向Myosana Therapeutics公司投资35万美元，以支持其处于早期开发阶段的非病毒基因治疗递送平台，用于减缓杜氏肌营养不良的骨骼肌退化和心力衰竭。
Myosana公司由Nick Whitehead和Stan Froehner共同创立，其非病毒平台旨在克服病毒载体带来的问题，能够包装任何大小的骨骼、心脏或肌肉基因。此外，非病毒平台有望规避AAV递送的免疫反应挑战，并可实现在数月或数年内多次给药。
杜氏肌营养不良（DMD），是X染色体上dystrophin基因突变引起的最常见和最严重的肌营养不良症，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌营养不良蛋白（dystrophin），特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。
肌肉无力首先发生在儿童早期（2-5岁），在青春期（10-13岁）失去走动的能力，并最终导致青年期（25-28岁）由于心脏或呼吸衰竭的并发症而死亡。平均每5000名男婴就有1人受到影响。据估计，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界约有30万名患者。尽管很少见，但社会负担很高，美国每年的成本为7.87亿美元。
目前已有的DMD基因治疗使用AAV病毒载体，将微抗肌营养不良蛋白（micro-dystrophin）转基因转染给体内细胞。然而，AAV治疗DMD仍然存在许多挑战，包括基因大小的限制、免疫原性导致无法实现重复给药，以及缺乏组织靶向性等。
如前所述，DMD的病因是dystrophin突变，但dystrophin基因是人类基因组中最大的基因之一。Myosana公司技术应用于DMD，能够将全长dystrophin基因递送到肌肉组织。如果成功，这种技术有可能减缓骨骼肌退化和心力衰竭，以增强和延长DMD患者的生命，以及其他神经肌肉疾病。
PPMD研究和临床创新副总裁Eric Camino博士表示："Myosana已有令人信服的初步证据表明，其非病毒基因递送平台可以将全长dystrophin递送到肌肉组织。PPMD的此次投资将帮助Myosana团队进一步推动其平台的发展，希望DMD患者能够恢复健康。"
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目前针对DMD的基因疗法进度较快的包括：辉瑞公司的PF-06939926，Sarepta公司的SRP-9001和Solid公司的SGT-001。三款基因疗法都是基于AAV载体递送micro-dystrophin，因为该蛋白体积大，通常需要截断成三分之一才能装下。
➤2021年1月4日，美国全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）基因治疗中心的研究人员在在JAMA Neurology发表了接受AAV基因疗法SRP-9001治疗的前4名DMD患者的数据，总体疗效和安全性良好。
SRP-9001（也称：AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin）是Sarepta/罗氏的基因治疗候选产品，利用MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以递送micro-dystrophin转基因。
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➤2021年1月8日，辉瑞公司宣布，已启动其候选AAV基因治疗药物PF-06939926的3期临床研究——CIFFREO。首例患者已于2020年12月29日在西班牙巴塞罗那的研究中心进行给药。
PF-06939926是一种研究性重组AAV9衣壳，携带有在人肌肉特异性启动子控制下的截短或缩短的人micro-dystrophin。AAV9衣壳因其可靶向肌肉组织而被选作转运载体。
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➤2021年3月25日，Solid在MDA虚拟临床和科学会议上公布了新药SGT-001治疗DMD的最新临床研究结果，总体上，疗效指标有所改善且没有出现严重的副作用。
SGT-001通过AAV9作为基因载体，将截短的micro-dystrophin基因递送到患者肌肉细胞中，替换原来有缺陷的基因，进而对肌肉细胞产生有效的保护。
不过，SGT-001临床试验被两次叫停，这是由于部分患者曾出现严重不良反应。不过，Solid在之后对临床方案和制造过程进行了修订，并提供了更多数据。由于患者的缓解情况较满意且不良反应均可控，FDA解除了临床暂停，Solid在2020年重新启动临床试验。
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参考资料：
https://www.myosanatherapeutics.com/
https://www.parentprojectmd.org/news/page/2/
https://www.biospace.com/article/releases/parent-project-muscular-dystrophy-invests-350-480-in-myosana-therapeutics-to-support-non-viral-gene-therapy-development/
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