外泌体递送系统发挥优势，介导HIV遗传抑制的新型体内疗法丨医麦黑科技
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2021年10月7日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--HIV目前的常规疗法是联合抗逆转录病毒疗法（cART），虽然能够控制感染表征，但是不良反应比例极高，并且具有耐药性。为了寻找一种更理想并安全的体内治疗方式，贝克曼研究所基因治疗中心的研究团队将目光看向了外泌体递送系统。
2021年9月20日，Nature Communications上发表一篇了题为"Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1"的研究论文。
在研究中，团队开发了一种以锌指蛋白(Zinc Finger Protein, ZFP-362)为靶点的HIV-1启动子。DNA甲基转移酶3a (DNMT3A)等细胞表观遗传库中的蛋白质可以下调HIV-1的转录，而该启动子可融合到DNA甲基转移酶3a的活性区域，以诱导HIV-1的长期稳定表观遗传抑制。
为了递送该HIV-1启动子，研究人员就此对细胞进行工程化改造，使其分泌的外泌体能够产生含有编码这种HIV-1抑制蛋白的RNA。
▲ 外泌体介导的ZPAMt mRNA递送到病毒感染的细胞（图源：文献）
研究人员通过临床前试验来证明该递送系统和该靶向蛋白的功能性。在人源NSG小鼠模型中，负载抗HIV-1外泌体的抑制因子能够抑制病毒表达，这种抑制机制是由HIV-1的DNA甲基化驱动的。这为外泌体介导的治疗货物系统递送平台铺平了道路，以表观遗传学抑制HIV-1感染。
外泌体：作为递送系统的优势
外泌体（exosome）已经应用在多个领域，比如肿瘤、中风、心血管疾病等领域。一些研究已经证明了外泌体的直接治疗能力，不过目前更多企业着眼于开发外泌体作为递送系统的用途。
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究其原因，这是因为外泌体的天然特性。首先，作为细胞间通讯的一种自然方式，外泌体具有生物相容性，且毒性较小，因此在在适当的时候具有免疫惰性，可以有效地到达目标，而不会危害附近健康的正常细胞。
再者，与其他的纳米颗粒的递送系统不同，外泌体更易于修饰以靶向目标。此外，外泌体表上有很多粘附蛋白，在基因治疗领域中成为潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，比如血脑屏障（BBB）等。可突破血脑屏障。
然而由于不同细胞间的沟通方式是不同的，细胞外囊泡的成分复杂，人体内几乎所有的过程都需要细胞之间的协调相互作用，不同细胞间的传递，对于如何调节细胞间的信息传递的具体机制所了解的甚少，一定程度上限制了外泌体在治疗上的应用。
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外泌体递送赛道
在外泌体这一赛道，国际上已有Codiak Bioscience、EVOX Therapeutics、Carmine Therapeutics、Capricor、Avalon、Aegle Therapeutics等数十家企业展开布局。前两者是该赛道的代表性企业。
2021年5月，Reyon Pharmaceuticals和MDimune公司达成协议，共同开发基于外泌体递送的病毒疫苗和罕见遗传疾病的mRNA治疗。
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而其中的代表性企业Codiak bioscience已于2020年10月在NASDAQ上市，目前进入临床的有两个管线：exoIL-12及exoSTING。
exoSTING正展开1/2期临床试验，旨在治疗实体瘤。而exoIL-12旨在治疗包含T细胞和NK细胞的实体瘤，已在健康志愿者和早期皮肤T细胞淋巴瘤患者中启动了exoIL-12的1期临床试验。目前其exoASO-STAT6为进展第三的候选产品，靶向骨髓相关癌症。
Evox Therapeutics是一家外泌体技术研发商，DeliverEX platform是该公司的专有外泌体递送平台。目前该公司进展最快的EVX-102和EVX101仍在临床前研究阶段。
2020年上半年，武田和礼来各斥资4400万美元，与Evox公司的外泌体技术平台，并根据自身的需求达成了合作条款。EVX-101正是EVOX与武田合作的项目。
国内布局外泌体的公司包括恩泽康泰、艾赛生物、恩赛尔生物，等等。外泌体领域内还包括许多专注检测技术的公司。
2021年7月，恩泽康泰宣布完成近亿元的A轮融资，主要用于公司工程化外泌体治疗中试车间的建设、临床前系列产品研发以及外泌体工程化改造技术平台搭建。
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参考资料：
1.https://doi.org/10.1038/s41467-021-25839-2