突破性进展!下一代CAR-T细胞疗法有望攻克实体瘤难题丨医麦猛爆料
2021年11月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--CAR-T细胞疗法在治疗血液癌方面的前景普遍被人看好,然而在治疗实体瘤方面仍存在巨大挑战,其中一个阻碍就是缺乏让T细胞可以靶向的肿瘤特异性抗原。
近日,费城宾夕法尼亚大学儿童医院(CHOP)的研究团队在顶尖科学杂志《自然》期刊上发表了题为:Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs 的研究论文。
该研究团队开发出一种新型的CAR-T细胞疗法,可通过靶向肿瘤细胞内对肿瘤的生长和生存至关重要的蛋白来消除肿瘤。研究人员表示,这一技术有望显著扩展CAR-T细胞疗法可以治疗的癌症类型和患者群体。
在癌症疾病系统中,大多数负责肿瘤生长和生存的蛋白都存在于肿瘤细胞的细胞核内,都是细胞内蛋白。虽然部分细胞内蛋白的片段能够被细胞的主要组织相容性复合体(MHC)呈递到细胞表面,但是由于很多肿瘤蛋白的突变率相对较低,因此呈现在细胞表面的特异性多肽片段非常少,这就让免疫疗法难于靶向。
为此,该研究团队从神经母细胞瘤细胞中分离出MHC分子,并确定存在哪些多肽以及其数量。然后研究人员利用多组学技术对神经母细胞瘤表面MHC呈递的7608种多肽进行分析之后,发现一种来自PHOX2B的未突变的神经母细胞瘤肽具有肿瘤特异性。PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖基因和转录调节因子,并且PHOX2B基因在健康细胞并不表达,但是它在所有类型的神经母细胞瘤中高度表达,是免疫疗法靶向的理想靶点。
▲PHOX2B特异性PC-CAR-T细胞疗法在体外和体内诱导有效的肿瘤杀伤,并打破常规HLA限制(图片来源:参考资料[2])
但是被MHC呈递到细胞表面的PHOX2B多肽比较短,能够与它特异性结合但又不会与正常细胞结合的抗体非常罕见。
随后,该团队与抗体发现公司Myrio Therapeutics进行合作,利用其技术平台对包含超过10^11个抗体片段的抗体文库进行了筛选,筛选出25个抗体片段用于构建嵌合抗原受体(CAR),并最终开发出了一种针对PHOX2B多肽的PC-CAR。而且,进一步的研究显示,即使PHOX2B多肽被不同的MHC类型呈递到细胞表面,这些PC-CARs都可以识别它,这意味着该治疗可以应用于不同遗传谱系的患者。
在此项研究的基础上,研究人员在动物模型中测试了表达PC-CAR的T细胞(即PC-CAR T细胞),发现这种CAR-T细胞疗法能够显著缩小移植到小鼠体内的神经母细胞瘤的体积。
研究的资深作者,费城儿童医院的肿瘤学家John M. Maris博士说:“我们对这项研究感到非常兴奋。因为它使我们现在能够去寻找过去被认为是‘无法用药物靶向’的关键癌症驱动因子。我们认为这种针对多肽的CAR-T细胞疗法有潜力大幅度的扩大免疫疗法的范围,并且显著提高能够获益患者的人数。”
参考资料:
1.https://www.fiercebiotech.com/research/chop-car-t-therapy-solid-tumor-target-fragments-proteins-inside-cancer-cells
2.https://www.nature.com/articles/s41586-021-04061-6
3.https://www.eurekalert.org/news-releases/933347?