新型TCR-T细胞疗法亮相SITC大会：靶向MAGE-A1可以针对多种实体瘤 | 医麦猛爆料
2021年11月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，过继性T细胞治疗公司T-knife Therapeutics在第36届癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布了其TCR-T细胞疗法TK-8001的体内数据，该药物正在开发用于治疗黑色素瘤相关抗原A1（MAGE-A1）阳性的实体瘤，并计划于2022年初启动首次人体1/2期临床试验。
T-knife详细介绍了其计划进行的TK-8001 IMAG1NE 1/2期试验，以评估TK-8001在晚期、转移性MAGE-A1阳性实体瘤中的安全性、耐受性和临床活性。该试验将分两个阶段进行，包括一个剂量递增阶段，旨在选择在随后的开放标签扩展队列中使用的最佳剂量。
IMAG1NE1/2期试验是一项开放标签、多中心的1/2期试验，旨在评估TK-8001在MAGE-A1阳性实体瘤患者中的安全性和有效性。IMAG1NE试验的第一阶段计划招募6至18名患者，以评估TK-8001递增剂量水平的初始安全性和耐受性。试验第一阶段关键结果是选择要在研究的开放标签扩展阶段评估的剂量。IMAG1NE试验的开放标签扩展阶段将招募大约30名的额外参与者，以评估TK-8001在一系列肿瘤适应症中的疗效。
报告中的临床前数据表明其新型MAGE-A1特异性T细胞受体（与人类供体衍生的TCR相比，TCR) 诱导了有意义的抗肿瘤活性和增强的植入。此外，通过外周血中的TCR+细胞测量，TK-8001表现出优异的抗肿瘤活性。这些临床前评估中产生的数据突出了TK-8001的潜在治疗益处。
“我们的研发团队在表达MAGE-A1的实体瘤中展示了这一令人兴奋的临床前疗效数据，这令人欣慰。”T-knife创始人兼首席技术官Elisa Kieback博士说，“将该计划推向我们TCR平台的临床和临床概念验证是一个重要的企业里程碑，并突出了我们在过去一年中取得的实质性进展。我们期待着在我们的IMAG1NE 1/2期研究使用TK-8001生成临床数据，该研究针对的是表达MAGE-A1的实体瘤患者。”
▲T-knife创始人兼首席技术官Elisa Kieback博士（图片来源：参考资料2）
探寻新生抗原反应性TCR
T细胞通过直接识别和消除受感染、外来或改变的细胞（如癌细胞）在免疫反应中发挥关键作用。癌细胞可以被仅在肿瘤中表达的突变或病毒抗原，或在胚胎发育和非体细胞成人组织中正常表达的自身抗原识别，于是科学家们使用T细胞受体(TCR)来扫描其他细胞表面，寻找人类白细胞抗原(HLA)复合物上呈递的外来抗原。通过TCR将T细胞重定向到肿瘤的方式，可能会为癌症患者提供治疗反应。
但有效识别癌症的特异性TCR的寻找和筛选一直限制了TCR-T领域。在自身抗原的情况下，携带这些TCR的T细胞在T细胞发育过程中就被消除，以避免识别和攻击健康组织。对于非自身肿瘤抗原，例如来自病毒序列或突变的抗原，血液中非常低的T细胞频率也会限制TCR的发现工作。
为了克服这些挑战，T-knife公司通过共同创始人Thomas Blankenstein教授的开拓性工作建立了其携带整个人类TCRαβ基因位点的专有HuTCR转基因小鼠平台，该小鼠平台仅表达限于人类HLA的人类TCR。由于在没有胸腺阴性选择的小鼠中自然生成，这些鼠源TCR甚至表现出高于人源TCR的MAGE-1A（黑色素瘤相关抗原）亲和力。
同时相关研究还表明，用人类肿瘤抗原免疫HuTCR小鼠鉴定具有优化亲和力/特异性特征的TCR的CD4+和CD8+T细胞，能够显著提升细胞的抗肿瘤活性。
T-knife在随后的工作中通过有效的基因启动和TCR选择建立了非常多样化的TCR库。并利用这种天然的高亲和力TCR选择平台为临床开发开发了一系列获得专利的独特TCR候选药物。
T-knife计划在今年第四季度开始招募患者参加TK-8001 IMAG1NE1/2期临床研究，并在2022年提交其他候选产品的IND/CTA。
展望
随着TCR-T技术发展的势头强劲，TCR-T在国内市场中也不断增长。TCR在中国市场仅次于美国，是全球TCR-T研究第二多的国家/地区。
目前国内进展较快的TCR-T企业包括香雪精准、优瑞科、复星凯特、药明巨诺、可瑞生物、宾德生物、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药等；其中，香雪生命的高亲和TCR-T新药TAEST16001已获得国内首个TCR-T临床试验许可。
推荐阅读：
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/t-knife-therapeutics-reports-preclinical-efficacy-data-induced-by-tk-8001-a-novel-mage-a1-specific-tcr-t/
2.https://t-knife.com/technology/