白血病和淋巴瘤的新希望：依鲁替尼
文|嫣然，子鱼，量子君
菠萝说
最近我作为顾问，参与了“肿瘤知道”平台的搭建，它背后是一群我挺喜欢，正在创业的同龄人。"肿瘤知道“的理想很大：打造肿瘤界的阿尔法狗（AlphaGo）。为了配合它最新推出的新药智能推荐引擎，我和科普小伙伴一起写了10篇文章，分别介绍全世界卖得最好的10种抗癌靶向药物和免疫药物。我们会谈药物出现的背景，作用机理和临床试验结果。系列文章每周在菠萝因子连载。
嫣然，美国芝加哥大学博士在读，专业癌症生物学和细胞免疫治疗。
子鱼，北京协和医学院医学博士，复旦大学附属肿瘤医院住院医师。
药品名：Ibrutinib（依鲁替尼）
类别：靶向药物
靶点：Brutontyrosine kinase, BTK
公司：强生扬森
适应症：
1.基于FDA加速获批的套细胞淋巴瘤二线治疗。
2.之前至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞性白血病。
3.带有17p染色体删除的慢性淋巴细胞性白血病。
BTK：罕见遗传病的重要启示
1952年，儿科医生Bruton遇到了一个特殊的病人，一个小男孩在4年时间里，先后出现了19次严重的细菌感染，每一次都几乎丧命。婴幼儿在成长发育过程中，经常遭遇环境中细菌、病毒等病原体的入侵；一般而言，孩子们充其量表现为发烧、感冒，简单处理以后都能很快康复。为什么这个小男孩如此脆弱，动不动就“要死要活”？
当时，Bruton医生推测：这个孩子或许免疫系统存在先天缺陷，因此无法抵御细菌感染。后来的研究发现，这的确是一种罕见的免疫缺陷病，发病率大概是1/50万。而且，这还是一种遗传病，病人绝大多数是男孩，由母亲遗传给儿子。
1993年，距离Bruton 医生首次报道这种疾病，已经过去40年；科学家终于发现了这种疾病的病因：这些孩子体内，一个促进B细胞生长的重要基因失去了功能，不能产生有用的、成熟的B细胞；而B细胞是人体抵抗细菌感染，最重要的战士。为了纪念Bruton医生，这个基因所对应的蛋白质，被取名为Bruton’s tyrosine kinase，简称BTK。
这个蛋白失效了，B细胞就不能生长、成熟；那么，如果这个蛋白，由于某种原因，产生的太多了，或者它的功能一直活跃，没完没了地促进B细胞的生长，又会怎么样？这个很容易想到：B细胞就会疯狂地增殖、不受控制，就可能变成了白血病、淋巴瘤等癌症！
事实正是如此：一部分血液肿瘤，就是由于这个BTK蛋白日夜不停地工作导致的。当然，这个“劳模”干的是坏事。
Ibrutinib：截止目前，最成功的BTK抑制剂
既然BTK持续活化，是导致很多白血病、淋巴瘤的重要原因。那么开发针对BTK的抑制剂，把这个“危险的劳模”阻断了，或许就可以治疗这些癌症。
1999年，在科学家发现BTK这个蛋白6年之后，药厂就开发出了第一种BTK抑制剂，LFM-A13。此后，经过不断地优化和改良，终于在数年以后，强生公司开发出了截至目前，最成功的BTK抑制剂：ibrutinib。当然，其他的药厂，包括中国的顶尖药企，还在开发更新一代的BTK抑制剂。
Ibrutinib是一种口服的小分子靶向药物，可以不可逆地结合BTK，阻断它的功能，导致异常增殖的癌细胞死亡，从而使肿瘤缩小、癌症缓解。在此后的临床试验中，ibrutinib不断传来佳音，并且陆续被批准用于多种血液肿瘤。
1. 套细胞淋巴瘤：FDA加速批准ibrutinib
套细胞淋巴瘤（mantle celllymphoma，ML），是一类特殊的非霍奇金淋巴瘤，仅占所有非霍奇金淋巴瘤的6%。与其他大多非霍奇金氏淋巴瘤所不同，套细胞淋巴瘤，对传统非霍奇金氏淋巴瘤化疗方案反应并不理想，只有非常少数病人能达到完全缓解。
在临床试验中，111名之前接受过多种治疗的晚期难治性套细胞淋巴癌患者入组。结果显示，药物客观反应率： 65.8%，其中包括17.1%的完全缓解，和48.6%的部分缓解，中位持续期为17.5个月。
基于此显著效果，FDA加速批准ibrutinib用于套细胞淋巴癌的二线治疗。
2. 慢性淋巴细胞白血病：ibrutinib是高危病人的救星
慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocytic leukaemia, CLL），有两种主要的分期方式：一种是根据临床体征和血细胞计数提出的Rai 分期，另一种是Binet分类。1987年在原有Rai分期的基础上，CLL进一步被分为：低危（0期，中位生存时间>150月）、中危（I期II 期，中位生存时间约90个月）和高危（III至IV期，中位生存时间约19个月）三组。
目前认为，低危的病人可维持无症状至轻微症状生存多年，在疾病的非常早期进行激进治疗并不带来生存收益并会影响生存质量，因此建议仅保持对疾病进展的密切观察。如疾病进展，并且病人不携带p53基因突变，优先推荐化疗。如携带p53突变(包括17p染色体删除异常)，在进行化疗的同时，应积极考虑结合使用靶向药物，比如美罗华（Rituxan）。对化疗及美罗华不响应的病人，在此之前就没有特别好的治疗办法了，急需开发新的有效药物。
在III期临床实验中，391名难治性CLL病人1：1随机分组接受Ibrutinib（195人）或已经上市的靶向药Ofatumumab（196人）。由下图可见，Ofatumumab组病人中位疾病无进展生存为8.1个月，而ibrutinib截至用药后平均观察9.4个月时仍未达到中点（也就是超过半数的病人依然存活）。Ibrutinib组病人疾病进展或死亡的风险比Ofatumumab组的病人低 78%（HR=0.22， P<0.001）。
总生存时间方面，如下图所示，在用药12个月后，90%的ibrutinib组的病人与81%的ofatumumab组的病人依然存活。
3. 华氏巨球蛋白血症、弥漫大B细胞淋巴瘤：ibrutinib前景良好
除了套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，ibrutinib已经在华氏巨球蛋白血症以及一种被称为ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤中显示除了很好的前景。由于尚未被美国FDA批准用于这两种癌症，本文略去具体的实验结果，感兴趣的可以参考附录中的相关文献4-5。
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参考文献：
[1] Highlights ofImbruvica Prescribing Information" . United StatesFood and Drug Administration.
[2] Byrd, John C., et al. "Ibrutinib versus ofatumumab in previouslytreated chronic lymphoid leukemia." NewEngland Journal of Medicine 371.3(2014): 213-223.
[3] WierdaWG, Kipps TJ, MayerJ, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy infludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol2010;28:1749-1755[Erratum, J Clin Oncol 2010;28:3670.
4. WilsonWH, Young RM, Schmitz R, et al. Targeting B cell receptor signaling withibrutinib in diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. 2015 Aug;21(8):922-6.
5. TreonSP, Tripsas CK, Meid K, et al. Ibrutinib in previously treated Waldenström'smacroglobulinemia.N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40.