一个对中国患者极其重要的肺癌新药
文|菠萝
摘要：
· 三代EGFR靶向药物奥希替尼，全面优于化疗。
· 对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。
· 对脑转患者同样有效。
· 使用必须配合基因测序。
（一）
上个月，音乐之都维也纳，响起了热烈掌声。
这次，不是因为音乐，而是因为科学。在这里举办的世界肺癌大会上，公布了万众瞩目的肺癌靶向药物，奥希替尼的首个三期临床试验数据，结果令人振奋。
“奥希替尼”这个名字很多人不熟悉，但它有个如雷贯耳的小名：AZD9291！
这个药还没上市，就已经被广大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者，中国最多，没有之一。
为什么呢？
因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！
咱们先复习一下肺癌的分类：
肺癌=非小细胞肺癌（~85%）+小细胞肺癌（~15%）
非小细胞肺癌又可以按两个系统分：
（按照细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌
（按照基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变….
细胞形态和基因突变被结合在一起，才是比较完整的描述，比如EGFR突变肺腺癌，KRAS突变肺鳞癌，等等。
就像人有很多分类系统，人=高人+矮人；人=富人+穷人；人=帅人+丑人。结合起来才会有“高富帅”，“矮丑穷”。
奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对的是EGFR突变的肺癌患者。
很有意思的是，欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上！所以我常开玩笑，所有的EGFR靶向药物，从一代到三代，都像是欧美药厂专门给中国患者订制的。
（二）
EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物，比如易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个，最开始效果都往往很不错，但可惜，平均1年左右，大多数患者都会对一代靶向药物产生耐药性。如果肿瘤快速进展，就需要换药了。
耐药的出现，通常是因为癌细胞发生了变化，不同患者发生的变化是不同的。其中51%-63%有因为EGFR基因又产生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变，让一代药物无法再抑制突变蛋白，因而失效。
我们常把靶向药物比作钥匙，突变基因比作锁。发生T790M突变后，相当于锁换了，因此原来的钥匙就没用了。（下图红色的就是靶向药，白色是突变的EGFR蛋白）
（感谢Bitcyte蒋浩博士供图）
耐药怎么办呢？以往，耐药后几乎只能换成混合化疗方案，但三代药物奥希替尼的出现，给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。
它到底好在哪儿呢？请看这次公布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据：
第一回合，比中位无进展生存期。
奥希替尼10.1个月，化疗4.4个月。奥希替尼胜！1：0！
第二回合，比客观缓解率。
奥希替尼71%，化疗31%。奥希替尼胜！2：0！
第三回合，比显著副作用比例。
奥希替尼23%，化疗47%。奥希替尼胜！3：0！
一句话，奥希替尼全面碾压化疗，不仅疗效更好，副作用也更小。因此，理应成为T790M耐药患者的首选。
这些数据是针对所有T790M突变患者而言的，如果对患者进一步细分，还有一些特别有趣的发现：
亚裔（含中国），比非亚裔患者受益大!
女性比男性患者受益大!
不吸烟比吸烟患者受益大!
加起来说明什么？
说明有T790M突变的患者，使用奥希替尼都会获益，但它很可能对中国广大不吸烟的女性肺癌患者帮助会更大！
（三）
奥希替尼是“精准医疗”的典型范例。
所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么？
不是的！
它最有效的是针对T790M突变患者，这占耐药患者的一大半。但对由于别的原因，比如cMET，或者HER2基因扩增而导致的耐药，它效果并不好，极可能还不如化疗，所以我不推荐盲试。
为了不浪费宝贵的时间和金钱，EGFR突变肺癌患者如果出现耐药，必须做的第一件事儿就是：对新的肿瘤进行基因测序！
千万注意，尽量要测耐药后的肿瘤，而不是最开始的肿瘤！
因为肿瘤在治疗过程中是会不停变化的。现在的它，不一定是原来的它。
通过基因测序，如果确认T790M突变，那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有T790M突变，用其它疗法，或许效果更好。
怎么做基因检测呢？
简单来说，有两种主要方式，一是检测肿瘤组织（或胸水）样品，二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金标准，后者是最近飞速发展的“无创基因检测”。
目前来看，推荐的还是用肿瘤组织（或胸水）样品测序。但如果由于种种原因无法取样（比如是骨转或者脑转），那么液体活检可以考虑。
这次的临床试验表明，肿瘤组织阳性患者，只有50%左右液体活检也是阳性。所以，如果液体活检是阳性，可以考虑使用奥希替尼，但如果是阴性，也不应该彻底放弃，而可以再尝试组织活检，以确定到底是否有T790M突变。
（四）
这次公布的数据还有一点让很多医生和患者特别兴奋：
奥希替尼对脑转移有效！
这太重要了！
因为EGFR突变肺癌患者，50%以上都会发生脑转移，比没有EGFR突变的患者高很多。而一代EGFR靶向药物，绝大多数会被血脑屏障挡在外面，无法进入大脑。所以，一旦发生脑转，治疗效果就大打折扣，患者生活质量和生存时间都会受到很大影响。
以往，对这些患者没有什么好办法，通常只有放疗这个选项。
但从动物实验到早期临床数据，大家都发现奥希替尼可以突破血脑屏障，所以大家一直很期待在大规模试验中，它能对脑转患者显示疗效。
很幸运，事实确实如此！
在这次参与临床试验的419位患者中，有144是脑转移。化疗组的中位无进展生存是4.4个月，而奥希替尼组延长到了8.5个月，和没有脑转移患者的效果几乎一样。这是以往药物都没有实现的。
值得一提的是，奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶，而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有效。在另一个正在进行的代号为BLOOM的临床试验中，早期结果显示，20位EGFR突变（无T790M突变）的软脑膜转移患者中，至少有7位情况出现显著改善。
这说明，EGFR患者如果出现脑转，无论是否有T790M突变，使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。
（五）
毫无疑问，奥希替尼这次的数据很赞，肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市，在中国大陆也正在加速审批，希望能尽快惠及患者。
现在最值得期待的是还没公布的总生存率数据。这个因为需要更长时间的追踪，往往会过1，2年才知道。肿瘤缩小固然好，但能真正显著延长患者的总生存时间，才真配得上“神药”的称号。
参考文献：
1： Mok TS, et al. Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016
2：Yu HA, Arcila ME,Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquiredresistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers.Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247.
3： Arcila ME, OxnardGR, Nafa K, et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance toEGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a lockednucleic acid-based assay. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180.
Jess Quinn，儿童癌症康复者
模特，运动员