被严重低估的女性隐形杀手，你了解么？|世界卵巢癌日

文|菠萝

今天是世界卵巢癌日，我们聊聊这个女性最常见癌症之一。

每年，全世界有超过22万女性被诊断为卵巢癌。

卵巢癌之所以尤其值得关注，是因为它的死亡率很高，是排名很靠前的女性杀手，每年14万女性死于卵巢癌。相对乳腺癌89%的5年生存率，卵巢癌整体只有45%左右，晚期卵巢癌更是低到17%。

卵巢癌治疗效果不佳，有3个重要原因

1 缺乏有效的早筛手段

由于早期卵巢癌没什么症状，非常容易被忽视或者误诊，所以被发现的时候，通常已经是中晚期。

2缺乏新药

多年以来，晚期卵巢癌的治疗一直以手术和化疗为主，没有很好的靶向药物或者免疫药物。

3容易复发

虽然部分晚期卵巢癌一开始对化疗比较敏感，化疗后都会缩小，但不幸的是多数都会复发，需要第二次化疗。

如何更早地发现卵巢癌，并且有效防止复发，一直是临床上的大难题。

横空出世的靶向药物：PARP抑制剂

很多卵巢癌患者第一次手术+化疗后会看似“治愈”，检查不到癌细胞，但由于容易复发，通常需要后续第二次化疗。两次化疗之间的“疾病缓解期”，以往并没有别的好办法，明知很可能复发，还是只能干等。

PARP靶向药物的出现，给一部分卵巢癌患者带来了革命性的变化。

在最近刚刚公布的PARP抑制剂Lynparza的临床试验中，化疗有效的患者，如果携带BRCA1/2基因突变，那么在“维持期”使用Lynparza的时候，肿瘤进展的概率降低了70%！

中位无进展生存率，对照组是5.5个月，而Lynparza组经研究者评估长达19个月，延长了1年以上，而独立中心盲法评估更是高达30.2个月，延长了接近两年！（两种评估方法有差别的原因非常复杂，此处不展开讨论）

毫无疑问，PARP抑制剂是近30年来,在现行的标准治疗方案下取得的最突破性进展和发现。

PARP抑制剂是什么？

PARP抑制剂，顾名思义，是针对PARP蛋白的靶向药物 。它是近年来最火爆的靶向药物之一，其中最早上市的就是上面提到的Lynparza。

和所有靶向药物一样，PARP抑制剂不是对任何癌症都有效，而是用于特定基因突变的亚型。理论和实践都证明，携带BRCA1/2基因突变的癌细胞对这种药物最敏感。针对特定突变而合理使用靶向药物，体现了癌症的“精准治疗”。

BRCA1/2基因突变主要出现在卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌中，因此PARP抑制剂主要在这三类肿瘤中进行试验。

目前看来，它在卵巢癌中展现的效果尤其好，已经被批准上市。

PARP抑制剂如何起效的？

为什么PARP对BRCA1/2突变癌细胞特别有效？

因为细胞不能同时没有PARP和BRCA功能。这在生物学上有个专有名词，叫“合成致死”。

PARP酶和BRCA基因可修复受损DNA

这就像单独把左眼遮起来，可以忍，把右眼遮起来，也可以忍。但是如果同时两只眼睛被蒙住，那就彻底看不见了，后果很严重。

PARP酶和BRCA基因功能的正常发挥对修复DNA损伤至关重要

PARP和BRCA1/2是细胞内负责修复DNA突变的两大类蛋白是守护我们细胞健康的“左右护法”。由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA损伤，但由于这两个护法的存在，保证了DNA损伤后，99.999%以上都能被顺利修复。这是生物进化的产物，保证人类不会过早得癌症，如果没有它们，癌症发病率会比现在高得多。

由于种种原因，有些细胞发生了BRCA1/2基因突变，导致其失去活性。

BRCA1/2突变对癌细胞来说是双刃剑。

一方面，这是优势，因为它让细胞DNA的修复能力减弱对于癌细胞来说，这让它们能更快地积累DNA突变损伤，这有利于肿瘤细胞更快进化，也更容易产生耐药性。

另一方面，它留下了一个致命的软肋，因为已经没有BRCA的癌细胞，会变得特别依赖PARP。这些细胞如果再没有了PARP功能，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致极度混乱，很快细胞就会死亡，即使癌细胞也是一样。

大家看电视剧里，黑社会总是行规森严，就是因为一点混乱是优势，彻底混乱谁都受不了。 

也就是说，BRCA1/2和PARP的功能，如果同时丢失，就会出现“合成致死”现象。

而这就是科学家开发PARP抑制剂的原因。

临床试验也确实证明，这个理论是正确的。

如何检测BRCA1/2突变？

由于PARP抑制剂是针对BRCA1/2突变患者的，因此使用之前，需要进行基因检测。

这个基因检测怎么做呢？

最经典的方法，是取肿瘤样品（手术或者穿刺），然后送到基因测序公司，进行针对性的检测。BRCA1/2基因检测对技术要求比较高，但无论中国还是美国，都有几家公司可以完成这个任务。

理论上，所有的卵巢癌，家族遗传性乳腺癌卵巢癌综合症，激素受体阳性乳腺癌（内分泌治疗耐药后）患者都可以进行BRCA1/2检测。年轻患者尤其应该做，因为她们BRCA1/2突变概率高很多。

这不难理解，癌症发生需要多个基因突变，因此一般要很多年的积累，年轻人得癌症，很多都有先天因素导致基因突变加速，BRCA1/2突变就是其中重要因素之一，所以年轻患者里面BRCA突变的比例高，并不奇怪。

值得一提的是，BRCA1/2基因突变是可以遗传的。

一般人群，卵巢癌终生累积发病风险约1.5%，但10-28.5%的卵巢癌与遗传因素有关，包括：BRCA1及BRCA2突变。BRCA1突变者的终生发病风险约为59%，BRCA2突变者的终生发病风险约为16.5%。

很多年轻女性生病，就是因为遗传了这种突变。如果家里有多位亲戚患乳腺癌或者卵巢癌，尤其是50岁之前被诊断，那就要特别留意，因为自己可能是高危人群 。

如果自己无法判断是否“高危人群”，有办法么？

有的，求助肿瘤遗传咨询师。肿瘤遗传咨询师的任务就是帮助评估患者及其亲属发生肿瘤的风险，从而实现对肿瘤发生的提前监测及预防性手术治疗，改变现在生病后再被动治疗的模式，达到肿瘤预防的目的。

最著名的例子就是好莱坞影星安吉丽娜. 朱莉

这位世界“最性感的女人”，由于家族病史，而被发现携带遗传性BRCA1基因突变。由于很高概率会得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事业巅峰期，37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。她的举动唤起了全世界无数人对BRCA1基因突变，遗传性癌症，和癌症筛查的理解，功德无量。

现在PARP抑制剂的出现，给携带突变的人提供了一个新的选择。如果不愿意进行预防性切除，后来不幸生病，那么手术，化疗配合靶向药物，治疗效果也可能比以往好很多。

科学一直在进步，希望癌症早日变成慢性病。

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Doreen Braverman 

卵巢癌康复者