有效率78%，重磅“广谱靶向新药”背后有什么故事？|菠萝看ASCO
这几天正在举行美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这是癌症科研界最重要的盛会之一，很多重磅研究成果会首次公布。
今天，一个与众不同的靶向新药揭开面纱，无数人为之惊艳。它就是首个专门针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物Larotrectinib，也叫LOXO-101，来自LOXO Oncology，美国一个只有几十人的小公司。
（一）
大家这么激动，主要是因为下面这张图：
这种图叫“瀑布图”，可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（>30%），更有两位的肿瘤（标记#）临床上完全消失！
眼见为实，下面就是一位患者治疗前后惊人的对比照片：
用药前，显示患者的癌细胞已经广泛转移到肺部，基本要填满肺部了，箭头标注的那些全都是肿瘤，情况非常糟糕。但仅仅用LOXO-101两个周期后，情况就大为好转，12个周期后，肿瘤几乎完全消失！
再来看个儿童的：
这个年仅2岁小女孩腿上长了个巨大的婴儿纤维肉瘤，而且化疗无效，当时唯一的选择就是截肢。父母面临痛苦选择。
万幸，她的肿瘤适合用LOXO-101，仅3个周期后，肿瘤就几乎完全消失。再经过手术取出残余肿瘤，小女孩的腿保住了！
看到上面这些图，就一个字：赞！
（二）
这次结果是个里程碑事件，不只是 “疗效好”。
更重要的，是“疗效广”。
前面那个瀑布图看起来花花绿绿的，是因为每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。
可以看出，同一个靶向药，对很多不同肿瘤都有效！这才是这次最特别的一点。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。
那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？
因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。
正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。
肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。
最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个“广谱免疫药物”。不出意外的话，LOXO-101应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。
这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达最佳效果。
（三）
一个药，同时在很多种癌症中都起效，自然是非常拉风。
一个有趣的问题是：为啥这一个临床试验要同时测试这么多肿瘤类型？
不是为了拉风，而是完全没办法的事儿：因为携带TRK基因突变的患者实在是太少了！
携带TRK突变的癌症分为两大类：
1：罕见癌症，较高TRK突变比例。比如绝大多数婴儿纤维肉瘤都携带TRK突变，但病本身极其罕见。
2：常见癌症，很低TRK突变比例。比如非小细胞肺癌患者很多，但其中有TRK突变的预计只有1%左右。
含突变的肿瘤的不常见，常见的肿瘤没突变。
对于开发药物，这绝对是一出悲剧。患者太少，给开展临床试验带来极大困难。
如果按照传统临床试验设计，需要找到一批同一组织来源，同一突变的患者，比如TRK突变肺癌患者。然后分成两组，一组给药，一组对照，最后比较两组治疗效果。
面对TRK突变这样的的罕见情况，这种方式就完全不适用了，因为可能永远找不到足够多的TRK突变肺癌患者来做试验。
怎么办呢？
开展“篮子试验”: 不管肿瘤来源，只要发现有TRK基因融合突变，就加入临床试验，测试新药效果。
篮子试验是革命性的概念，体现了癌症精准医疗的一个巨大进步。
如果不是FDA和药厂一起推动“篮子试验”设计方案，LOXO-101估计会由于找不到足够多患者参与试验而胎死腹中，没有机会进入临床，更没有机会上市。我们自然也看不到今天这个惊艳的结果。
感叹一下，有一个与时俱进的政府监管部门，太重要了！
（四）
面对任何靶向药物，不可避免的一个问题是：会出现耐药么？
很不幸，多数患者会。
事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。
咋办呢？
和EGFR和ALK的情况一样，答案是新一代靶向药物。
和以前不同，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
结果如何呢？
昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，肿瘤就再次几乎消失！
LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。
在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。
（五）
对于抗癌药，还有个重要的问题是：毒副作用严重么？
药物的安全性和有效性同样重要，患者的生活质量和生存时间同样重要。
LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的轻微副作用，才是最让人惊喜的。
TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。
正因为如此，虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚，很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少，主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童，后果很难预料。
LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。
这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。比如，他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱，这样对大脑影响小一些。
到底是优化起了主要作用，还是人和动物模型有本质区别，现在很难说清楚。
重要的是，现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药！
（六）
LOXO-101的成功，除了对开发药物的公司和患者，最开心的应该是基因检测公司，因为它凸显了准确基因检测的重要性。
有TRK融合突变，就非常值得用，但如果没有TRK突变，这个药是完全无效的。我相信很多测序公司会把TRK基因检测加入常规方案。
LOXO-101的商业推广还面临诸多挑战，因为TRK突变很罕见，找到合适的病人不容易，想赚钱也不容易。这种适用人群少的“孤儿药”，最近屡屡创下天价，在美国经常每年需要几十万美金。尤其如果想要在中国开发这类药物，必须有创新的收费机制。
最后还想提一下的是，LOXO-101并非是目前唯一进行临床试验的TRK靶向药物。
比较受到关注的是Ignyte公司的Entrectinib，以及华裔科学家创办，刚融资近3亿人民币的TP Therapeutics公司的TPX-0005。这俩药理论上都应该对TRK融合突变的肿瘤，甚至对LOXO-101耐药的肿瘤有一定效果，我们拭目以待。
相信科学，严谨试验，把癌症变成慢性病，大家一起努力。
参考文献：
1: The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers.2017 ASCO Annual Meeting，J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA2501)
2: LOXO-101, Briefing Document for the Oncologic Drugs Advisory Committee Pediatric Subcommittee, 29 June 2016.
3: A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discovery, Published OnlineFirst, June 3, 2017