五种非典型抗精神病药物对青少年EPS的影响
锥体外系反应(EPS)是传统抗精神病药最常见的神经系统不良反应，它会影响患者的耐受性、治疗依从性和预后。第二代抗精神病药物(SGAs)，由于其可以减少锥体外系(EPS)副反应的风险而受到关注。
Meta分析指出，青少年接受SGAs治疗后锥体外系副反应的发生率为22%，利培酮和阿立哌唑分别为23%和25%。由于不同类型的SGAs，以及用来评估EPS的研究设计、人口学特征和方法不同，EPS的发生率也不尽相同。阿立哌唑的随机对照试验报告发生率在15%-39%之间，对于奥氮平，以辛普森-安格斯量表(SAS)评估，其EPS的发病率在0%-58%之间；喹硫平在0%-46%之间；利培酮导致的EPS具有剂量依赖性（0%at≤0.6 mg-25%at≥6mg），以SAS评估的发病率在0%-51%之间；针对齐拉西酮的相关研究较少，其EPS发生率在11%-18%之间。
在这项研究中，我们评估了SGA对青少年精神疾病的常规治疗，以此达到两个目的：（1）评估SGA治疗的前三个月，药物所导致的类帕金森综合征、运动障碍、静坐不能的发生率；（2）确定该人群的神经运动方面的副作用风险。
被试年龄在4-19岁之间，研究收集了1105例SGA治疗的患者数据，经过筛选对498例患者进行了为期4周的随访。基线评估时，又有32例患者被排除：多发性抽动症（12人）、紧张症（1人）、由于EPS或基线抗胆碱能药物使用（17人）。一个接受氯氮平治疗的患者也被排除，最终纳入研究的被试为342人。
所有342例患者均参与了基线和第4周的随访，258例患者参与了8周的随访，242例患者参与了12周的随访。
342例患者平均年龄13.6±3.5岁，男性占58.2%，服用药物情况为阿立哌唑66例，奥氮平58例，喹硫平66例，利培酮137例，齐拉西酮15例。
由于本试验属于自然研究，患者的人口学特征、临床和治疗特征各不相同。奥氮平组与利培酮组的患者初次用药的比例较高，其中还包括更多的急性和重症患者。相反，接受齐拉西酮和阿立哌唑治疗的患者更多的是慢性病患者、经历过多次换药。此外，喹硫平组和齐拉西酮组的患者合并非抗精神病药物治疗的比例较大。
基线时4.97%的患者存在类帕金森综合征，这个数值在不同SGAs中存在差异(从奥氮平0%到齐拉西酮20%不等,p=.01)。基线时SAS分值与年龄大、换药情况、齐拉西酮的使用以及CGAS量表基线值有关。
运动障碍的比例为7.1%，无组间差异，但是换药（13.33%）和之前服用抗精神病药物的患者(12.28%;AP-naïve:3.62%;p=.006）具有更高的发生率。异常不自主运动量表(AIMS)较高的评分与年龄低、合并用药、之前多次服用抗精神病药物有关。
震颤是最常见的神经运动副作用，35例患者报告了症状的发生(>2 on TESS)。它与合并用药的数量、用药史、情绪障碍或精神分裂症谱系障碍有关。
药物引起的类帕金森综合征的发生率(15.2%)及严重程度(SAS totalscore=6.30±4.13)都比较低。类似的，抗胆碱能药物使用和EPS导致的中断率也比较低。
类帕金森综合征存在组间差异，阿立哌唑组最高（27.27%），喹硫平组最低（1.52%）。控制年龄、SGA峰值剂量、基线CGAS评分等因素后，SGA药物存在组间差异，喹硫平及奥氮平所导致的类帕金森综合征发生率最低(full model R2=0.18;p<.0001)。12周时，SAS评分在阿立哌唑、奥氮平、利培酮组内有显著上升，喹硫平组无显著差异。
合并抗胆碱能药物治疗最常见的是利培酮组（10.22%），住院患者(7.02%vs.0.09% for outpatients;p=.006)，精神分裂症障碍患者(12.5% vs.3.16% in mood disorders and 1.08% in aggression;p=.001)，并且具有较低的基线CGAS评分。
为了便于与CATIE试验比较，我们还分析了各个治疗组类帕金森综合征的发生率，只有在基线（阿立哌唑0%,奥氮平0%,喹硫平1.52%,利培酮0%,齐拉西酮13.33%;p=.001）和第八周时（阿立哌唑7.55%,奥氮平0%,喹硫平0%,利培酮2.02%,齐拉西酮14.29%;p=.03）组间差异达到统计学差异。
除阿立哌唑外，其他抗精神病药物的剂量效应也被评估(correlation of SAS Total score: 利培酮[week4:R=0.36;p<.0001;week12:R=0.28;p=.004], 奥氮平[week 12:R=0.34;p=.01], 喹硫平[week4: R=0.30;p=.01], 齐拉西酮[week 12:R=0.87;p=.004])。
治疗所诱发的运动障碍：在三个月内，运动障碍发病率在8.28%，各组之间存在差异（利培酮组为4.41%，齐拉西酮组26.67%）。控制基线AIMS分数、年龄、种族等因素，各治疗组之间存在显著差异，奥氮平和齐拉西酮组发病率较高(full model R2=0.31;p<.0001)。剂量效应方面，只有利培酮组在第四周时达到显著水平(highest single AIMS item [R= -0.31; p=.0004], AIMS total score [R=-0.27;p=.0015])。
静坐不能：整个研究过程中很少观察到静坐不能，没有剂量效应，各治疗组间无显著性差异，连续几个月的发病率在仅在2.3-2.7%之间。
患者报告的静坐不能发病率比观察到的发病率要稍微高一些，阿立哌唑第4周的发生率为11.67%，齐拉西酮第4周发生率为7.14%。
在所有治疗组中，震颤是最常见的不良反应，第4周时患者报告的总发生率为18%。这与情绪障碍、年龄较大、抗精神病药物的数量有关。控制这些变量后，阿立哌唑的震颤发生率较低(full model R2=0.14;p<.0001)。
这是一项最大队列的评估青少年EPS的研究，也是第一个在自然状态下，对五种常用的SGAs神经运动副作用的前瞻性直接比较。目前超说明书用药普遍存在，那些随机对照试验（RCT）未采纳的被试也包含在我们的研究之中。
常规治疗中合并用药的比例非常高，69%的患者接受了额外的抗精神病药物治疗，最常用的是兴奋剂、抗抑郁药和心境稳定剂。相比之下，大多数的RCTs中，这些比例范围低于10%。
研究表明药物所导致的类帕金森症综合征发生率为15.2%，从喹硫平的1%到阿立哌唑的27.7%。然而，类帕金森综合征的临床严重程度较低，主观感受的肌肉僵硬为5%、抗胆碱能药物的使用为3%、由于EPS而停止治疗的比例为3%。值的注意的是，除了SGA的类型和剂量，高年龄和低基线CGAS分数也是药物诱发类帕金森综合征的重要预测因素。
在这5种SGAs中，类帕金森综合征的发生率与早期对青少年的研究结果大体一致，但早期的研究只针对了一种（或者最多两种）SGA药物。注册临床实验数据表明，奥氮平是继喹硫平之后最少导致EPS的抗精神病药物，这与我们的研究数据相似。
从第一代抗精神病药物开始就形成了一种观念，认为与成人相比，SGA更能引起青少年类帕金森的风险，而我们的研究结果不支持这一观点。较之于成人安慰剂随机对照试验，我们的自然研究显示，利培酮导致的类帕金森综合征发生率较低，尤其是喹硫平和奥氮平更低，阿立哌唑的发生率与报道的成人发生率类似。
总之，我们发现喹硫平和奥氮平具有最低的类帕金森综合征诱发率，而抗胆碱能药物与利培酮联合使用具有最高的发生率，但因EPS而导致的断药率较低。相当多的青少年具有运动障碍，这与精神兴奋药物的使用有关，奥氮平这方面的比率稍高。我们的数据表明，儿童及青少年使用SGAs具有相对较少的神经运动性副作用，它会受到服用药物、初始剂量、治疗策略等因素的影响。
（1）使用SGA治疗所导致的类帕金森综合征发生率比较低，这表明在日常护理中，SGAs产生的短期神经运动副作用并不是一个重要的临床问题。
（2）在常规治疗过程中，喹硫平和奥氮平具有较低的类帕金森发生率，选择这些药物有利于降低青少年患者EPS的风险。
（3）除了药物的选择之外，类帕金森综合征还与高剂量、高年龄和低基线功能有关。注意剂量效应不仅适用于儿童，同样适用青少年。对基线时低功能患者，更应该谨慎对待剂量影响。
（4）精神科合并用药与震颤和运动障碍的高发病率有关，需要仔细权衡每种药物的治疗收益比。
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