儿童及青少年使用SSRIs和SNRIs的临床更新
背景
随着2013年对儿童和青少年使用抗抑郁药的关注度提高，这些药物在该类患者人群中使用的安全性及有效性尚未得到确认。
为帮助临床医生更好的理解可用证据，2008年，我们代表CACAP（亚太安全合作理事会）出版了意见书，新的相关信息证明，临床医生可以使用SSRIs和SNRIs来治疗儿童及青少年的抑郁症和焦虑症。
以下是加拿大卫生药品和技术机构(CADTH, 2015)对该类药品的安全性及有效性的更新。
证据概述
重度抑郁症（MDD）
20多篇已出版或未出版的关于MDD儿童及青少年使用SSRIs治疗的随机、双盲、安慰剂对照试验（RCTs）已经可以查阅。目前，氟西汀有足够有力的证据证明其对儿童及8-18周岁的青少年的治疗利大于弊，并且也已被FDA批准可以用于治疗该类人群，但加拿大卫生部还没有批准将其用于儿童和青少年。2009年，FDA批准了将艾司西酞普兰用于治疗青少年抑郁症。
文拉法辛和米氮平在治疗青少年MDD中均没有表现出潜在的疗效。尽管两种新的SNRIs已被推向市场，但关于去甲文拉法辛，仍没有随机双盲对照试验对其进行研究，仅有一个开放性标签试验。最近发表了两篇关于儿童和青少年使用SNRI度洛西汀的RCTs，一篇使用固定剂量，另一篇使用可变剂量，两者均使用了氟西汀和安慰剂作对比，但两者都没有表现出显著疗效。
有趣的是，成人患者使用不同SSRIs和SNRIs治疗的研究中，并没有表现出疗效、耐受性及安全性的显著差异，而在儿童和青少年中缺乏此类研究。
有关青少年使用SSRI和SNRI药物的研究质量不一。一些研究由于受到试验设计、实施或分析方法的影响出现了令人难以解释的结果。一些研究没有表现出主要结果的显著疗效，但当分析次要结果时，他们在安慰剂和三环类药物对比的情况下表现出了显著的差异。这意味着大部分的试验在预定义的主要试验结果中无法表现出可以测量到的差异。不同研究中安慰剂响应率的大幅度波动也可能混淆了研究解释。
尽管存在这些困难，现有数据表明，可以认为氟西汀、舍曲林、西酞普兰和/或艾司西酞普兰具有治疗疗效。
SSRI研究中，需要治疗的患者数（NNT）尚不明确，但文献表明NNT大约为10，最低为4（氟西汀治疗青少年抑郁研究［TADS］试验）。这意味着在每4-10个使用SSRI（约12周）的青少年中，会有1个额外的人达到显著的症状缓解。
此外，很多研究已经证明治疗具有一定的有效率，但缓解率相对较低。TADS连续数据表明，在超过一年的治疗中，治疗效果是持续的。36周的TADS试验表明，在给与氟西汀和认知行为治疗结合治疗时，86%的青年持续表现出了明显的症状改善。此外，在36周时，在给与单独的认知行为疗法（CBT）或氟西汀治疗的青年中，约80%的患者抑郁症状得到了改善。
Emslie和同事随机挑选了102名儿童和青少年（7-18岁），这些人在接受了为期6个月的氟西汀（N=50）或安慰剂（N=52）的治疗后，其抑郁症状得到了改善。在这项试验中，氟西汀在防止复发方面表现出了优势。该NNT为4，意味着每4个（抑郁症状得到改善）使用氟西汀治疗6个月的患者中，1个额外的人可以达到防止复发的疗效。
不幸的是，临床试验中严格的纳入标准使研究结果难以概括到真实的患者人群中，例如，症状严重、共病和急性自杀经常会被排除。
氟西汀更有利的结果可能归因于以下原因：这些试验中包括安慰剂洗脱、选择纳入更持久的抑郁症患者，导致了安慰剂的响应率较低。此外，很多临床试验有这样一个趋势，即年长的青少年比儿童和年轻的青少年具有更有利的响应。然而，在很多氟西汀合并用药的试验中，儿童比青少年具有更大的药物—安慰剂差异，并且与预期相反的是，儿童中的安慰剂响应率更低。还应指出的是，在儿童和青少年试验中，抗抑郁药没有比安慰剂表现出更好的缓解率或者对传统措施更好的响应率。
治疗中出现的副反应包括身体和情感/行为的副作用。身体副作用包括头痛、胃痛、失眠/嗜睡等。情感/行为副作用包括多动、易怒、敌意、脱抑制、情绪不稳和自伤。这些副作用在青少年中的出现率为10-25%，由于副作用导致的停药率最大为9%。
由于潜在的两极性、独立的药物治疗造成的躁狂发作也是年轻人抑郁治疗过程中的一个风险。虽然药物标签上已经注明了躁狂的发生，少数试验并没有对相关的风险给与明确的答案。例如，在初始的氟西汀试验中，一个安慰剂受试者产生了躁狂症状，而在氟西汀受试者中，出现了3例躁狂发作，但这没有统计学差异，随后的试验也鲜有报道。此外，需要将躁狂发作和常见的药物诱导发作区分开来，后者可能与使用剂量相关。
病例报告和临床试验对儿童和青少年中的自杀行为也有报道。MDD试验中，显著的（P＜0.05）相对风险增加为1.66，当把所有的试验汇集在一起时，该值达到了1.95。这意味着每100个使用SSRI治疗的患者中，大约会有2个患者出现“自杀相关”事件，而使用安慰剂治疗时每100个患者中会出现1个。这些“自杀相关”事件包括：短期自杀意念、持续自杀意念、没有自杀意图的自残、自杀意图的自残，所有这些都被认定为“自杀有关”的事件。
从对照试验和健康记录数据库得到的最可靠的数据表明，SSRI治疗显著降低了青少年的自杀意念和自杀企图。人口学研究表明，抗抑郁药的使用和青少年自杀之间存在负相关性。另外，验尸研究并没有证明使用SSRI和青少年自杀之间的关系。
根据迄今为止所有可用的数据，SSRI的使用更可能的是降低了自杀率，而不是增加了自杀率。然而，在个体患者水平上，SSRI的使用可能会有情感/行为副作用，这需要适当的临床管理。
SNRIs与SSRIs类药物相比，其可用信息有限。在一项试验中，尽管文拉法辛对心血管和皮肤的副作用要远远高于SSRIs，但在自杀倾向方面，较之于SSRIs类药物，文拉法辛并没有表现出统计学显著差异。在一项对试验数据进行的meta分析中，相比于SSRIs类药物，文拉法辛显示出了更高的自杀相关行为。
对于儿童和青少年抗抑郁药的使用，可以对其潜在的效应值进行评估。系统评价确定的一些证据支持心理疗法的疗效，比如在MDD治疗中使用CBT或人际关系治疗（IPT），但效应值仅为小到中等，而且大部分的结果是来自于小型、开放性、没有对照的试验。一个对照试验（但不是自然状态下的临床研究）表明，CBT和氟西汀的结合治疗可能优于单独的氟西汀治疗。
焦虑症和强迫症
患有不同焦虑症和强迫症（OCD）的儿童和青少年使用SSRIs和SNRIs治疗，相关的已发表或未发表的RCTs研究超过15篇。
对于SSRIs类药物，有6项试验为OCD的治疗，5项为混合焦虑症，1项为社交焦虑症。对于SNRIs，有2项为广泛性焦虑症的治疗（一个使用文拉法辛，一个使用度洛西汀），1项为社交焦虑症（文拉法辛）。
对这些试验的总结表明，大多数的SSRIs利大于弊（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和帕罗西汀），剩余的SSRIs数据不足（西酞普兰、艾司西酞普兰），SNRI中去甲文拉法辛的利大于弊。文拉法辛XR的汇总结果显示其具有积极的治疗结果，但效应值比SSRIs的低，响应标准比大多数的临床试验都要低（CGI-I评分<3），而且与安慰剂相比，其具有显著更高的行为和心血管副作用。最近一项度洛西汀的RCT表现出了度洛西汀比安慰剂更好的疗效，但效应值要远远小于在典型SSRI中的研究。对于文拉法辛XR用于治疗社交焦虑症，观察到的NNT为5，并且治疗具有较好的耐受性。
大部分SSRIs和SNRIs的NNT超过安慰剂，目标是减少焦虑症状，该NNT值在3-6之间。中到大的效应值可以归因于两个原因，一个是安慰剂对焦虑症的响应要低于对强迫症的响应，另一个是对药物具有更强有力的响应。然而，也存在一些不一致，最近的一项研究在氯米帕明、氟西汀和安慰剂之间发现了安慰剂具有更高的响应率（77%），并且治疗条件之间没有显著差异，这表明，即使在焦虑症的治疗方面，对患者人群和其他因素的筛选可能会影响到试验结果。
MDD试验中观察到的情绪和行为副反应也会出现在各种焦虑症试验中，多动症状是停药最常见的原因。多动副作用，与氟伏沙明的血清水平相关，据报道，药物治疗组有45%的患者会出现多动，而安慰剂组出现的比例仅为4%，多动主要发生在焦虑治疗的第4周。
最近一项关于舍曲林治疗多模式焦虑症相关副作用的研究发现，儿童接受舍曲林治疗比青少年具有更高的副作用(16.2% versus 3.7%, p<.05)，而且具有更多的脱抑制副作用。值得注意的是，较之于抑郁症试验，焦虑症试验中患者自杀想法和行为增加的迹象不太明显而且具有多变性。较之于安慰剂，舍曲林治疗的每100个患者中会有1个额外的患者出现自杀意念或自残。
考虑到药物疗法的替代，值得注意的是，CBT治疗焦虑症的副作用也要远远大于治疗抑郁症的副作用。在头对头试验中，药物和CBT具有类似的疗效。
临床医生角度
对于儿童和青少年中的轻度抑郁和焦虑症状，最恰当的初始治疗方法应该是支持性疗法，包括心理教育、睡眠卫生，以及家庭和学校的干预，同时对持久性抑郁症状进行扩展基线评估和数周的功能评估。
对于患有长期中度到重度抑郁症或焦虑症并且具有明显功能损害现的儿童和青少年，除了支持性治疗和心理课程治疗外，临床医生还应该对其使用SSRI治疗。如上所述，SSRI治疗焦虑症的优势要远远高于治疗抑郁症的优势。应该指出的是，至少25%的MDD患者共病焦虑症。
当对儿童或青少年使用抗抑郁药时，医生应该跟患者及其照看人讨论用药的潜在益处及风险，包括具体的目标症状，潜在的危害包括情感和行为副作用。对该讨论及其治疗方案的审查应该记录在案（比如CBT及其疗效、安全性、耐受性的证据）。
鉴于抗抑郁药的预期收益会有延迟效应以及大约一半的患者对非特异性或安慰剂治疗具有响应，医生几乎不需要在首次治疗就开抗抑郁药处方。但不管是否服用抗抑郁药，医生都应该仔细进行随访调查，服药时更应该对任何潜在的关注点进行电话访查，并且对患者在一周到十天内进行再评估。
结论
SSRIs和SNRIs并不是儿童和青少年MDD和/或焦虑症的灵丹妙药或禁忌。证据表明，氟西汀可能是治疗MDD和焦虑症的可选药物。在大多数情况下，鉴于可用数据的局限性和不确定性，不建议将SNRIs作为一线治疗药物。
在恰当的使用和监测下，对于一些患者而言，药物治疗能够给其带来实质性利益。对于中到重度的抑郁症患者以及需要仔细监测的患者，应该对其使用SSRI治疗。应该告诉患者及其照看人治疗潜在的收益及风险。
我们强烈建议，在全面的治疗方法确定之前不要盲目使用这些处方药，这些全面的治疗方法包括支持的、针对问题的心理治疗，自杀风险的评估和监测，以及对于这些疾病及其治疗的教育。
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