氯氮平都搞不定，再怎么弄？
氯氮平能够有效治疗难治性精神分裂症，但多达70%的患者仅仅只有部分响应。合并用药是经常使用的治疗方法。
谷氨酸调节剂被视为是具有前景的抗精神病药物。谷氨酸假说认为，NMDA受体机能的减退可导致兴奋性神经退行性疾病、神经可塑性功能障碍、下游神经元失调以及认知障碍和阴性症状。前额叶皮层γ氨基丁酸（GABA）中间神经元的脱抑制可能会导致阳性症状的出现。
美金刚是一种低亲和性、非竞争性、非选择性和电压依赖性NMDA受体拮抗剂，已被批准用于治疗中到重度的阿尔茨海默氏病（AD）。对6项随机安慰剂对照试验的meta分析表明，美金刚对中到重度的AD患者具有疗效，美金刚治疗后对患者的总体状态和认知功能具有适度的有益影响，具有良好的安全性和耐受性。
据病例报告和开放性试验报道，美金刚联合非氯氮平抗精神病药治疗产生了有利影响，但只有三分之一的安慰剂对照试验具有相似的结果。作为辅助治疗，美金刚与氯氮平的联合使用更具有前景。一项为期12周、随机安慰剂对照小型试验（n=21）表明了美金刚对难治性患者的增效，其效应大小为：总体症状（ES=2.75）、阳性症状（ES=1.38）、阴性症状（ES=3.33）、总体认知功能（ES=-1.32）。
美金刚对氯氮平的增效可能是由于它对NMDA受体的作用。这种特殊的组合在多个层面上调节了谷氨酸能神经传递：氯氮平诱导了α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体和NMDA受体的上调，美金刚可能进一步增强了NMDA受体的上调。NMDA受体在海马区得到了高度的表达，因而导致海马区功能改善和脑皮质电路的连通，这也解释了为什么美金刚和氯氮平的合并治疗对记忆和执行功能有潜在疗效。
设计
本试验为期26周，属于随机、双盲、安慰剂对照试验。包括两个交叉设计：12周的治疗阶段；在第13、14周进行为期2周的安慰剂洗脱期（避免交叉影响）。患者被随机分配到美金刚组（n=26）和安慰剂组（n=26）。整个试验期间，氯氮平剂量不变。美金刚初始剂量10mg/d，1周后增加到20mg/d。
纳入标准
年龄在18-60岁之间；符合DSM-IV精神分裂症诊断标准；未能达到Andreasen等人提出的缓解标准；在以下8种阳性和阴性症状量表（PANSS）项目中具有轻度或更小的评级（≤3分）：P1妄想、G9不寻常思维内容、P3幻觉行为、P2概念紊乱、G5装相和作态、N1情感迟钝、N4被动/淡漠社交退缩、N6交谈缺乏自发性和流畅性；氯氮平持续治疗至少6个月、至少12周氯氮平血浆水平超过350 ng/ml。
排除标准
近期病情恶化急需住院治疗者；怀孕、哺乳期及不避孕妇女；美金刚过敏者；使用谷氨酸调节剂、乳糖不耐症、癫痫不可控患者；心肌梗塞、高血压、肾功能不全、肝功能衰竭者或AD患者。
临床评估
采用剑桥自动化成套神经心理测验（CANTAB）测量记忆和执行功能，还通过阳性和阴性症状量表（PANSS）、临床总体印象严重程度量表（CGI-S）、利物浦大学抗精神病药副作用量表进行评估。
基线特征
在134例患者中，116例符合纳入标准，64例拒绝参与，因此共52例患者参与了试验。综合测试结果表明，两组基线特征无统计学差异。对6例住院患者和46例门诊患者进行的人口统计变量和基线特征分析也没有显著差异。
临床疗效结果
使用ITT（意向疗法）进行了疗效分析，所有的结果都与期望效果一致。与安慰剂组相比，美金刚组的以下主要结果得到了显著的改善：记忆功能(F4,655,ES=0.30,p=0.032)；PANSS阴性症状（F1,84=4.170,ES=0.29,P=0.043）。以下结果没有显著改善：执行功能（F1,84=4.655,ES=0.12,P=0.395）；PANSS阳性症状（F1,84=1.008,ES=0.15,P=0.299）；PANSS总症状（F1,84=1.869,ES=0.19,P=0.174）；CGI（F1,84=0.591,ES=0.11,P=0.443）。事后分析表明，PANSS阴性症状中，美金刚对表达障碍的改善 (ES=0.17)要优于社会动机（ES=0.01）。
意向分析的结果与预期一致：记忆功能（F4,150,ES=0.31,P=0.043）；PANSS阴性症状（F1,72=3.514,ES=0.21,P=0.043）。
在事后分析中，6例长期住院的患者与46例门诊患者对美金刚的响应无显著差异，52例患者的效应大小基本一致。
安全性和耐受性
肝功能和肾功能没有显著变化。与安慰剂相比，美金刚对腰围、血压、血糖、血脂等代谢参数没有显著影响。服用美金刚唯一显著增加的是一些过敏反应，比如皮疹、光敏感、皮肤异常痕迹、皮肤瘙痒。
所有的AES中，有一例报告头晕，这是美金刚在老年AD患者中常见的不良反应，停药5天内头晕症状得到缓解。还可能与美金刚有关的一项副作用是2例患者的便秘症状临时增加。
美金刚和氯氮平的联合使用具有独特的精神药理学特点，第一阶段概念验证具有实质性的有利结果。在此基础上，我们进行了第二次规模更大的验证研究。
美金刚辅助氯氮平治疗能够显著改善记忆（ES=0.30），这可能是由于海马神经元NMDA受体上调，促进了学习和记忆功能的增强。阴性症状的改善较小（ES=0.29），对表达障碍的改善要优于社会动机。
美金刚不能显著改善执行功能（ES=0.12）。执行功能的改善需要更复杂的网络和几个认知领域，包括计划、工作记忆、策略运用、认知灵活性以及抑制性控制等。显然，美金刚的加入不能改善这些全部的过程，或者需要更长的治疗时间才能达到效果。
除了轻微和短暂的过敏症状，美金刚和安慰剂的不良反应没有显著差异。
治疗难治性精神分裂症的重要目标是改善认知障碍和阴性症状，这些症状对患者心理社会功能和生活质量的影响更大。临床记忆障碍是精神分裂症的主要障碍之一，具体来说，言语记忆是功能结果的有力预测。
美金刚与氯氮平合并治疗具有良好的效果，这可能源于它们的神经保护属性和药效学作用。最近的质子磁共振波谱研究表明，与一般的患者相比，难治性精神分裂症患者前扣带皮质中的谷氨酸水平更高，这一发现也支持我们的假设，即：美金刚对难治性精神分裂症具有特殊疗效。
5项氯氮平添加谷氨酸拮抗剂的试验中，精神分裂症患者的阴性症状具有部分响应，美金刚的增效与这些阴性症状的改善一致。其中2个试验中，托吡酯和拉莫三嗪对阴性症状均具有较好的效果，效应大小别为：0.76-1.37，0.66-1.21。1项氯氮平联合托吡酯和2项联合拉莫三嗪治疗的试验表明，与安慰剂相比，认知功能并没有显著变化。Zoccali等人的研究中，唯一得到显著改善的认知功能是：每天添加200mg拉莫三嗪治疗24周后，患者能够达到语义流畅的效果。
我们的研究结果与De Lucena等人进行的12周的美金刚辅助治疗结果之间具有差异性和相似性。De Lucena等人发现所有治疗结果参数的ESs都很大，最显著的是阴性症状的ES达到了3.33，并且根据简易精神状态检查（MMSE），总体认知功能的影响也相当大（ES=-1.32）。
需要谨慎的是，De Lucena的研究样本相对较小，美金刚的疗效可能被高估。我们的大型双盲随机试验采用了交叉设计方法，消除了个体差异对疗效的影响。De Lucena等人使用了MMSE，没有测量执行功能和监测认知缺陷。我们使用了更加敏感、更加全面的认知测试组合，对精神分裂症患者的认知障碍进行了评估。De Lucena等人使用的简明精神病评定量表（BPRS）仅仅只覆盖了3个阴性症状项目（情感迟钝、情感退缩、精神运动性迟滞）。我们使用了更敏感的PANSS量表，其阴性症状子量表具有7个项目，并且一般症状分量表具有4个附加条目。
我们的患者人口与之前研究也不同：平均年龄(42.35vs34.67 )、平均病龄（6.15vs5.34）、CGI-S评分（6.15vs5.34）、总BPRS评分（81.21vs14.38）。这表明，本研究中的的疾病严重程度更高。我们患者残余阴性症状的严重程度与持续的阳性症状严重程度持平（平均PANSS阴性子量表=22.12，S.D.=5.86；平均PANSS阳性子量表=21.02，S.D.=6.34），De Lucena的研究中以阴性症状为主。这些差异可以部分解释在我们的研究中，为什么美金刚的合并治疗具有适度的有利影响。
总之，我们发现，对于难治性精神分裂症的认知障碍和阴性症状，美金刚辅助氯氮平治疗是一个耐受性较好的治疗方案，值的进一步的临床验证。
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