美国精神科医生的困惑，Nature最新研究再掀波澜！
麻醉剂氯胺酮能够有效的短期治疗抑郁症，但其长期安全性和有效性数据几乎没有，对于氯胺酮超说明书使用日趋增长的趋势，美国精神科医生受到了极大的困扰。
“一种药物被批准为麻醉药后，所有医生都可以对其进行处方使用，这的确是个不寻常的情况。” 迈阿密米勒大学医学院精神病学和行为科学系的博士、教授兼主席查尔斯内梅罗夫向Medscape如是说。“超说明书用药这个情况令人担忧。很显然，氯胺酮是一种麻醉剂，也是一种公知的滥用药物，尤其是缺乏长期有效性和安全性数据”。
2016年，在美国焦虑症和抑郁症协会会议上，内梅罗夫博士提出了氯胺酮超说明书使用的这些问题和其他担忧，并随后接受了Medscape的采访。
精神病性副作用、膀胱毒性
几年前开展的动物实验首次提出了氯胺酮可能具有抗抑郁功能。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂能够有效治疗动物抑郁症。
随后，研究人员偶然观察到，一些具有抑郁症状的患者，在接受了氯胺酮的治疗后，其抑郁症状得到了迅速的改善。2006年，卡洛斯•萨拉特及其同事发表的一项开放性随机双盲研究表明，输注单一Ⅳ剂量的NMDA拮抗剂2小时内，产生了强大而迅速的抗抑郁疗效，并且该疗效在一周以后仍比较显著。
此后，有关氯胺酮的文献质量参差不齐。2015年，内梅罗夫博士及其同事对氯胺酮和其他NMDA拮抗剂进行了meta分析，发现氯胺酮治疗抑郁症的随机临床试验只有12个，这些研究覆盖氯胺酮单一疗法，以及氯胺酮与其他精神药物或电休克治疗（ECT）合并治疗。
该meta分析涉及患者近200人，分析结果支持了氯胺酮能够有效治疗抑郁症这一观点。单一输注亚麻醉剂量的药物产生了快速的抗抑郁响应，该响应在给药1天内达到了峰值。但治疗疗效随着时间的延长而迅速消失。研究人员还发现，麻醉剂通常会产生游离和拟精神病副作用。
两项最近的研究显示，使用氯胺酮会产生膀胱毒性，它能损害膀胱粘膜。研究人员担心该效应可能会影响药物的临床前景。
氯胺酮诊所的扩展
研究者们在meta分析中注意到，“氯胺酮试验中令人鼓舞的结果引起了大家的空前关注，对此可以理解。并且，输液中心使用氯胺酮代替ECT迅速在全国范围内得到了扩展。”
“然而，现有的数据不支持氯胺酮输注代替ECT来治疗急性抑郁症。氯胺酮治疗效果有稍纵即逝的特性，加之其潜在的药物滥用和神经毒性，在临床上需要谨慎使用。”研究人员补充说。
美国全国范围内氯胺酮诊所的出现，其表象后是目前的抗抑郁药疗效不佳的事实。
“人们对氯胺酮产生了如此的兴趣有两个主要的原因，”耶鲁大学精神病学教授GerardSanacora说。“首先，目前的抗抑郁药，虽然对很多人来说相当有效，但仍有三分之二的患者没有完全响应，约四分之一到三分之一的患者几乎没有疗效；其次，即使这些药物是有效的，也需要几个月的时间才能达到疗效，在此期间患者要遭受很长时间的痛苦。”
Sanacora教授补充说，ECT可以相对快速的缓解抑郁。但由于ECT具有潜在的记忆损害，因此很多患者拒绝接受ECT。
内梅罗夫博士说，ECT后6个月内的复发率达到了50%。相比之下，连续输注氯胺酮后，4周内患者的复发率达到了90%。
绝望患者的稻草
受绝望患者及其家属的驱动，美国的许多医疗机构已经对氯胺酮早期有利的报道做出了回应，并对提出的一些问题提供了治疗方法。
但不仅仅只是患者促进了氯胺酮的使用。根据氯胺酮宣传，该药物的单次注射成本从$400到$800不等，富裕地区的一些医生收费多达$2000。
Sanacora博士说，目前，没有药物能够快速治疗重度抑郁症或者任何其他情绪障碍，也就是说，有时候我们会觉得氯胺酮可能是合适的治疗选择。
这里的关键词是“合适的”。在耶鲁大学，像Sanacora博士一样的医生的确给抑郁症患者使用氯胺酮，但他们也只是给那些充分考虑好的患者使用氯胺酮，这部分患者完全知晓氯胺酮治疗的利弊。
氯胺酮也是难治性抑郁症患者合适的选择，这部分患者拒绝ECT，但由于急性自杀或者无自理能力而又需要快速的治疗响应。
纽约西奈山医学院氯胺酮研究员JamesMurrough在ADAA会议上指出，24例具有临床显著自杀意念的患者，在接受了氯胺酮单次输注治疗之后，24小时内的蒙哥马利抑郁量表—自杀意念得分显著改善。
Zarate博士说：“我们需要的是更好的氯胺酮。”他指出，美国国家卫生研究所可能发现了一种比氯胺酮更有效的分子，研究结果正待发表。【编者按：NIH的研究结果已发表在Nature上，见下文】
Sanacora博士说：“对患者进行超说明书用药，这很容易引起我们的道德思考。但站在你面前的患者，其在以往的所有治疗中都没有疗效，他们别无选择。因此我认为氯胺酮真的能够惠及一部分患者，但我们的确需要谨慎对待使用氯胺酮的风险。使用一种可控的方法，我认为氯胺酮具有很大的临床益处。”
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）等多个机构的研究人员发现机体降解氯胺酮（ketamine）产生的一种代谢物——(2R,6R)-HNK，可能是它的速效性抗抑郁作用的真正秘密。
这种代谢物显著地逆转小鼠的类似抑郁行为，同时不会触发与氯胺酮相关联的麻醉性、解离性或上瘾的副作用。相关研究结果2016年5月4日在线发表在Nature期刊上。
Zarate和其他人的临床试验已证实氯胺酮能够在几小时内或者甚至几分钟内缓解抑郁，远远快于常用的抗抑郁药物。再者，单剂量氯胺酮的抗抑郁效果能够持续一周以上。然而，鉴于它也具有解离性、欣快性或成瘾性，这限制了它作为一种抗抑郁药物的有用性。
为了找到一种更加有用的治疗方法，研究人员寻求阐明氯胺酮缓解抑郁的精确机制。在此之前，流行的观点是氯胺酮通过阻断NMDA受体（一种谷氨酸受体）来产生它的抗抑郁效果。然而，针对其他的NMDA受体阻断剂的人体临床试验并不能够产生强效和持久的抗抑郁效果。因此，研究人员研究了氯胺酮对小鼠的抗抑郁反应性行为的影响。
氯胺酮有两种异构体：(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮。研究人员研究了机体降解(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮产生的代谢物的影响。与氯胺酮一样，这种代谢物也含有两种镜像关系的异构体。通过测试这两种异构体，他们发现异构体(2R,6R)-HNK具有类似于氯胺酮的抗抑郁效果，在小鼠体内持续发挥作用至少三天。
但不同于氯胺酮，这种异构体并不抑制NMDA受体，它激活的是另一种类型的谷氨酸受体：AMPA受体。阻断AMPA受体会阻止(2R,6R)-HNK在小鼠体内产生抗抑郁效果。这些实验证实速效性的抗抑郁效果需要激活AMPA受体，而不是抑制NMDA受体。
更令人兴奋的是，并没有观察到(2R,6R)-HNK类似氯胺酮的解离性和欣快性的效应。(2R,6R)-HNK不会导致小鼠在体力活动、感觉加工和协调方面发生变化，这表明(2R,6R)-HNK没有成瘾性。
氯胺酮在小鼠体内的抗抑郁作用机制在于氯胺酮的一种代谢物而不在于它本身，这一发现基本上改变了我们对这种速效性抗抑郁作用机制的理解，而且有望开发出更加稳健和安全的治疗方法。
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