丙戊酸与喹硫平/奥氮平，单一用药还是联合用药？
抗癫痫药丙戊酸及非典型抗精神病药奥氮平和喹硫平在治疗双相及分裂情感性障碍中起到了协同增效作用。现有文献表明，在药代动力学和药效动力学上，这种联合用药可能会出现药物之间的相互作用，也增加了药物不良反应的风险。
本文回顾了抗癫痫药和抗精神病药相互作用的发生率，推测可能的机制，确定特定人群是否对这种相互作用更加敏感，并评估了抗精神病药治疗药物监测（TDM）的作用。
分裂情感性障碍和Ⅰ型双相障碍的常用药物是抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂、抗焦虑药、抗癫痫药。
奥氮平单药疗法能够有效治疗双相障碍，其改善躁狂症状及缓解作用优于丙戊酸。奥氮平单药或联合丙戊酸或锂盐可以治疗成人及青少年精神疾病（包括精神分裂症、混合或躁狂Ⅰ型双相障碍、精神病性疾病）。喹硫平的适应症与奥氮平相同，但喹硫平可以显著的减少体重增加，可以用于10-13岁的患者。
较之于锂盐或丙戊酸单药治疗，奥氮平与心境稳定剂（包括丙戊酸）的合并用药，对于抑郁症状、躁狂、自杀意念具有更加显著的疗效，但缺点是增加了副作用的发生率，这些副作用包括体重增加、嗜睡、口干、震颤、言语障碍。奥氮平/丙戊酸联合用药改善了Ⅰ型双相障碍的临床特征和生活质量。在一项为期6周的随机双盲安慰剂对照试验中，对于344例躁狂和混合型双相发作患者，奥氮平合并丙戊酸或锂盐显著改善了临床响应率和汉密尔顿抑郁量表分数。
一项回顾性研究发现，对于躁狂和抑郁，喹硫平联合丙戊酸或锂盐具有显著的总体改善率，失眠、激动、易怒、情绪紊乱副作用减少。常见的轻微短暂副作用为镇静、头晕。根据临床总体印象双相评定量表，56%的患者达到了改善或较大程度的改善。另外两项研究发现，合并用药有效性显著优于丙戊酸或锂盐单药治疗，具有较好的耐受性和停药率，与单药治疗具有相同程度的副作用。
非典型抗精神病药与丙戊酸联合用药具有协同效应，在某些情况下，合并用药被认为是标准疗法。美国国家卫生研究院与临床优化指南建议，躁狂发作患者服用丙戊酸后，若未达到改善效果，或者增加剂量后副作用不能耐受，要添加奥氮平、喹硫平或利培酮治疗。
研究表明，与奥氮平单药治疗相比，合并丙戊酸显著增加了糖化血红蛋白、身体质量指数、体重、甘油三酯、甘油三酯与高密度胆固醇的比例。
1例双相障碍患者，接受奥氮平、丙戊酸、文拉法辛治疗后第18个月，出现了酮酸重度和糖尿病。奥氮平会导致葡萄糖下调、体重增加，丙戊酸会引起高胰岛素血症、胰岛素耐受性。可能出现了药代动力学相互作用并引起了不良反应。
1例患者服用了奥氮平、锂盐、丙戊酸后出现了非酮酸高渗透压症候群。1例患者在服用了高剂量的丙戊酸（300mg/d）和奥氮平（30mg/d）后，出现了中性粒细胞减少症。但在停用丙戊酸后（奥氮平继续服用），该症状消失。
1项回顾性研究发现，在青少年中，较之于奥氮平和丙戊酸单药治疗，联合用药肝酶峰值水平显著更高。2例患者分别由于胰腺炎和脂肪肝而停药。
多涎是氯氮平最常见的副作用，一般不常见于奥氮平或丙戊酸单药治疗，但奥氮平和丙戊酸联合用药时，患者出现了多涎副作用。
一项回顾性研究发现，丙戊酸和喹硫平合并用药导致的中性粒细胞减少或白细胞减少发生率为44%，而丙戊酸和喹硫平单独用药情况下，该值分别为26%和6%。还有研究发现，丙戊酸和喹硫平合并用药会导致白细胞减少和血小板减少。作者推测，药代动力学相互作用使丙戊酸增加了喹硫平的血药浓度，导致了该副作用的发生。
另有研究发现，2例患者采用喹硫平和丙戊酸联合治疗后出现了谵妄。作者认为可能是丙戊酸诱导了喹硫平血药浓度增加。更换喹硫平后，该症状消失。
Lin和Chien的研究中，27岁女性患者的丙戊酸血药浓度升高，导致了抗癫痫药过敏综合征，作者认为这是喹硫平和丙戊酸相互作用的结果。该研究的不同之处是，其他研究认为是丙戊酸导致了喹硫平血药浓度升高，而该研究认为是喹硫平导致了丙戊酸血药浓度升高。
喹硫平和丙戊酸合并用药时，药物之间的相互作用还导致了颈部肌张力障碍和足水肿。Gropper 和 Jackson的研究中，2例患者接受喹硫平和丙戊酸联合治疗后导致了胰腺炎。De Dios等人的研究中，66岁患者接受合并用药迅速引起了帕金森症和认知减退。根据Karch–Lasagna标准确定，这些症状的确是由药物之间的相互作用引起的。
研究发现了一种可能的药代动力学相互作用，丙戊酸降低了奥氮平的血药浓度，从而降低了治疗疗效。
Bergemann等人研究发现，丙戊酸导致奥氮平血药浓度下降的平均值为53.6%（9.78ng/ml - 4.62ng/ml）。奥氮平血药浓度的下降导致了四分之三的患者出现临床恶化，二分之一需要增大奥氮平剂量，四分之一的患者需要换药治疗，临床上不受相互作用影响的患者没有任何变化。
Haslemo等人发现，丙戊酸导致了奥氮平血药浓度的显著下降，下降程度与吸烟导致的奥氮平血药浓度下降相当。
丙戊酸能够降低奥氮平血药浓度，但奥氮平不会引起丙戊酸血药浓度的下降。丙戊酸和奥氮平单药治疗中经常出现的副作用，在合并用药的情况下发生率更高，可能是由于药效动力学相互作用，而非药代动力学。
与奥氮平相似，喹硫平与丙戊酸也可能存在药效动力学和药代动力学相互作用，丙戊酸会增加喹硫平的血药浓度。与单药治疗相比，喹硫平与丙戊酸的合并用药会导致副作用发生率更高，会增加某一种特定副作用的严重程度。
一些研究发现，喹硫平与丙戊酸合并用药后，喹硫平的浓度增大。Aichhorn等人发现，合并用药后，丙戊酸导致喹硫平血药浓度增加了77%。
基于影响奥氮平血药浓度的因素，最严重的案例是服用了CY1A2抑制剂的老年男性禁烟患者，导致了奥氮平较高较危险的血药浓度。相反，1例服用了CYP2D6和CYP3A4诱导物（比如卡马西平）的年轻吸烟白人女性患者，奥氮平的血药浓度比预期要低，导致了治疗失败。
Gex-Fabry等人发现，服用氟伏沙明和奥氮平的老年不吸烟女性患者，相较于卡马西平的年轻男性吸烟患者，其血药浓度高出4倍。医生要了解这些影响因素，谨慎用药。
TDM可以监测药物是否达到了理想的治疗浓度。Perry等人比较了奥氮平血药浓度高于23.2ng/mL与低于23.2ng/mL的治疗结果。当奥氮平血药浓度超过23.2ng/mL时，52%的患者具有治疗响应，而未达到该临界值时，该比例仅为25%。值的注意的是，男性患者要达到该临界值浓度，则需要更高的奥氮平剂量。
Bergemann等人建议使用TDM监测奥氮平血药浓度，尤其是对服用多种抗精神病药的患者。Schwenger认为，针对服用酶诱导药物或抑制药物的患者、开始或停止吸烟患者、最大建议剂量仍未达到治疗响应的患者、治疗不依从患者，应该使用TDM监测血药浓度。
多数研究认为，奥氮平较低的临界值为20ng/mL，较高的临界值为50-80ng/mL。奥氮平的正常水平是在0.01-0.1mg/L（相当于10-100ng/mL），200ng/mL以上会有毒性，1000ng/mL会致命。
喹硫平血药浓度预测临床响应始终存在争议。Wittman等人发现，喹硫平剂量和血药浓度之间存在正相关性，且为弱相关，但该研究结果受到样本限制，具有局限性。一般认为，具有临床疗效又无毒性的正常血药浓度范围是19-877ng/mL，喹硫平的正常浓度为400ng/mL，1800ng/mL以上具有毒性，7000ng/mL以上会致命。
喹硫平在248种高致死率的药物中位列11。虽然TDM监测不足以指示抗精神病活性，但至少在预防毒性方面具有作用，可以用于调查急性中毒、剂量调整、评估治疗依从性。
Vella T, Mifsud J. Interactions between valproic acid and quetiapine/olanzapine in the treatment of bipolar disorder and the role of therapeutic drug monitoring[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2014, 66(6): 747-759.
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