监测血药浓度可有效管理EPS？
抗精神病药常会诱发各种不良运动反应，比如锥体外系副作用（EPS）。一般认为，产生EPS潜在的药效机制是纹状体D2受体占有率增加，但很少有人知道EPS的药代动力学背景。本研究通过比哌立登治疗利培酮引发的EPS，分析可能的药代动力学模式。
对2293例成人住院和门诊患者进行筛选，符合纳入标准的共840例，分为两组：利培酮治疗组（n=772）、合并比哌立登治疗组（n=68）。计算了利培酮、9-羟基利培酮（利培酮的代谢产物）、活性成分（AM[利培酮+9-羟基利培酮]）的血药浓度和剂量调整后的血药浓度（C/D），以及母体药物代谢产物的浓度比，比较了组间不同药物的血药浓度。
患者被分为两组：合并比哌立登治疗组（RB）（n=68）、利培酮治疗组（RO）（n=772）。患者的人口学特征如表1。
利培酮、9-羟基利培酮、活性成分的血药浓度中值（ng/ml），以及代谢率见表2。
利培酮、9-羟基利培酮、活性成分的剂量调整后血药浓度（C/D:ng/ml/kg）见表3。
利培酮日服用剂量中值无组间差异（P=0.095）。两组人口学特征无显著差异（年龄P=0.667、性别P=0.118、体重指数P=0.114）。组间利培酮、9-羟基利培酮、活性成分的血药浓度分布对比无显著差异（利培酮P=0.108、9-羟基利培酮P=0.053），但合并用药组的活性成分血药浓度显著比对照组高（P=0.032），见图1 。这种差异并没有体现在活性成分C/D值的对比中(P= 0.421)。所有其他的C/D值和9-羟基利培酮/利培酮浓度比无统计学差异（利培酮C/D P=0.369、9-羟基利培酮P=0.42、9-羟基利培酮/利培酮P=0.706）。
针对利培酮引发的EPS，使用抗胆碱能药物比哌立登进行治疗，并对两试验组的利培酮、9-羟基利培酮、活性成分的血药浓度进行了对比，以探寻药代动力学差异。结果发现，活性成分的血药浓度具有显著差异，在9-羟基利培酮的血药浓度中也检测到了该趋势；具有EPS症状的患者，两个数值都比较高。
1999年，Balant-Gorgia等人进行了治疗药物监测，发现使用比哌立登的患者具有显著更高的9-羟基利培酮血药浓度， Aichhorn等人在2005年也发现，比哌立登合并治疗患者具有显著更高的活性成分总血药浓度，而本研究结果证实了以上的这些发现。
很多研究对药代动力学参数和EPS之间的联系进行了评估，但由于研究样本和方法的异质性，研究结果至今还存在冲突。在一项对精神分裂症患者的长期研究中，没有发现利培酮药代动力学参数和药物引起的不良反应（包括锥体外系副作用和抗胆碱能副作用）之间的联系。2005年，Riedel等人发现2周后更高的血药浓度对预测EPS的发生起到了重要作用，尽管这样，仍未发现EPS和血药浓度之间的联系。
与此相反，另外一项使用锥体外系副反应量表(Simpson-AngusScale)的研究表明，活性成分血药浓度更高的患者，具有持续更高的量表得分。在一项样本较小的临床研究中，发现帕金森症状与活性成分和活性代谢产物的血药浓度正相关。
然而，抗精神病药物对多巴胺D2受体的阻断超过一定阈值会引发EPS、比哌立登组AM浓度的增加以及活性代谢产物（9-羟基利培酮）更高的血药浓度，所有这些发现都需要进一步的明确。利培酮和9-羟基利培酮对D2受体较高的亲和力，以及比哌立登组9-羟基利培酮和活性成分更高的血药浓度，或许可以解释EPS的出现以及使用抗胆碱能药物治疗的临床需要。
利培酮和9-羟基利培酮之间的药效动力学差异提供了一个合理的解释；活性代谢产物具有更长的半衰期，更低的血浆蛋白结合率。此外，两种代谢产物的对映体（+）-9-羟基利培酮和（-）-9-羟基利培酮，由CYP2D6和CYP3A4代谢产生，具有不同的多巴胺D2受体阻断特性，可能会对解释这些数据有帮助。
总之，对于潜在的临床不良事件，我们的数据证实了药代动力学的重要作用，如果使用多维模型解释精神分裂症患者EPS的易感性似乎更有利。为防止副作用发生，在合用比哌立登治疗EPS之前，最好进行血药浓度测量。治疗药物监测（TDM）可以在不影响疗效的前提下确定是否可以减少剂量。
Schoretsanitis G, Haen E, Hiemke C, et al. Risperidone-induced extrapyramidal side effects: is the need for anticholinergics the consequence of high plasma concentrations?[J]. International clinical psychopharmacology, 2016.
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