李明定教授：抑郁障碍及抗抑郁药物治疗的遗传学研究

2016年中国情感障碍大会暨第四届东亚双相论坛于8月18日-8月21日在安徽合肥召开。在18日下午的“心境障碍病因学前沿”的高峰论坛上，来自浙江大学及美国弗吉尼亚大学的李明定教授给我们带来了《抑郁障碍及抗抑郁药物治疗的遗传学研究》的精彩报告。

精神类疾病是一种复杂疾病，主要可以归结为遗传因素和环境因素的各自作用以及相互作用。从遗传学角度看，由多个基因控制的疾病就是复杂疾病，相对于单基因疾病，复杂疾病的研究更为重要。复杂疾病通常为慢性疾病，在每个人身上的表现不尽相同，发病与否常受环境影响。进行这类研究时，通常是通过一般人群与患病人群进行对比，找出统计学P值较小的基因，这些基因很有可能就是易感基因。

一、抑郁障碍的遗传学研究

抑郁症是全球第四大疾病，发病率约为11%，目前全世界约有3.4亿人罹患抑郁症。近年来，抑郁症所造成的社会负担逐年上升，每年因抑郁症自杀的人数超过100万，约2/3的抑郁症患者有过自杀的念头。

双生子研究发现，抑郁症是个体遗传构成与环境相互作用的结果，遗传率为37%-70%。目前寻找抑郁障碍易感基因的方法主要为连锁分析和关联性研究。目前研究较多且能重复验证的候选基因主要有：SLC6A4、5-HTR1A、5-HTR2A、BDNF等。

2015年之前进行的多项全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）均未检测到全基因组水平的显著变异位点。2015年中英美三国联合进行了一项研究，通过对5303名中国复发性抑郁症女患者和5337名对照个体进行了全基因组测序，找到了两个达到全基因组显著水平的变异位点：第一个位点是SIRT1（rs12415800），第二个位点是LHPP（rs35936514）。

李明定教授所领导的团队对4817名非裔和欧裔美国人进行了基因分型和对抑郁表型关联研究，发现全基因组水平上存在两个SNP位点与抑郁显著相关。其中一个位点位于8号染色体FZD6基因上，另一个位于7号染色体AMPH基因上。来自Yale大学的动物实验证明，FZD6基因表达高低与抑郁症有显著关联，换言之该基因参与了抑郁症的发病。这一研究支持了李明定教授团队的研究结果。同时，李明定教授团队还发现，FZD6基因与CREB3L1以及CREB3L4存在显著的互作关系。

二、抗抑郁药物治疗的遗传学研究

临床治疗中，有30%-50%的抑郁障碍患者对初次选用的抗抑郁药物没有疗效反应，而对某种抗抑郁药物有响应的患者，复发率也较高。多年的临床结果告诉我们，常用抗抑郁药只对约40%的抑郁障碍患者有效。药物开发主要看的是“众数”，但没有一种药可以治疗所有患者。因此，通过抗抑郁药物的治疗遗传学研究找到为什么常用药物对一部分人有效而对另一部分人无效的遗传机制就十分有意义了。

研究遗传因素与抗抑郁药物之间的关系，不仅可以更好地理解抗抑郁药物的作用机制，而且有助于我们根据个体遗传特性合理地选择及使用药物，更好地发挥药物疗效，减少其副作用。影响药物是否有效的基因主要包括两类：

1、细胞色素P450（CYP450）系统。这类基因与抗抑郁药物的代谢有关，是目前研究最多的基因家族。 CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4和CYP1A2等在抗抑郁药物的代谢过程中有重要作用。

2、五羟色胺（5-HT）生化通路中的基因。这类基因包括5-HT转运体SLC6A4，5-HT受体 5-HTR2A、5-HTR1A。

目前来看，决定药物有效性的基因主要存在于这两大类中。 抗抑郁药物治疗的候选基因关联性研究中，结果较为明确的是 5-HTTLPR（SLC6A4的一种等位基因，分为short即s突变和long即l突变）和抗抑郁药物疗效之间的显著性关系：携带S突变的抑郁患者SSRI类药物疗效较差且副反应较大。另外已有的Meta分析检测到位于MYO10、HPRTP4和NRG1等基因上的显著变异位点。

个体之间的差异影响药物的疗效，依据CYP450家族中某些成员的代谢药物的活性，可以把患者分为慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、正常代谢型（EM）和超快代谢型（UM）四类。不同代谢型患者对抗抑郁药物的代谢速度不同，需要的药物剂量也不同。与患者遗传特性相适应的药物剂量才能在发挥更好疗效的同时产生更小的副作用。目前的治疗方案中，常规剂量对于正常代谢型患者较为合适；对于慢代谢型患者，由于对药物的代谢较慢，常规剂量可能成了“大剂量”；而对于快代谢型患者，常规剂量可能就不够用了。

多种因素导致疗效不能覆盖所有患者，影响了制药公司的收入，而药物的研发成本较高，研发周期较长，看不到丰厚回报的大企业逐渐减少了对抗抑郁药物研发的投入；近年来发表文献数量的减少也反映了企业及政府对抗抑郁药物研发的投入不断下降，大部分研究结果尚未得到重复。与研发脚步不断放慢相对应的却是抑郁症发病率的不断攀升，这是精神医学界所面临的问题与挑战。 

三、一个成功的例子——恩丹西酮

李明定教授团队负责的一项关于药物效应的研究或许对抑郁症的治疗有所启示。

恩丹西酮是一种治疗饮酒成瘾的药物，但该药物对于一般患者作用并不理想。李教授及其团队的研究发现，对于SLC6A4/LL型患者，恩丹西酮可以使其饮酒天数较LS/SS型患者减少22%。另一项研究发现对于rs1042173位点TT型患者，恩丹西酮的有效性高于TG/GG型患者。进一步的遗传互作分析研究发现，对于SLC6A4LL型且RS1042173TT型患者，使用恩丹西酮治疗后饮酒天数可以降低38%。后续研究继续加新的SNP位点，当位点增加至5个时，患者的有效率达到了50%-60%。

总之，医生可以根据患者位点的突变情况评估发病的可能；而对于抑郁症患者，遗传位点的特异性影响了病人应该用什么药物。如果能把这两点结合起来，就能在个体化医疗和精准医学的道路上更进一步。

专家介绍

李明定教授，浙江大学第三批国家“千人计划”教授、博导；浙江大学传染病诊治国家重点实验室／基因组学和生物信息学中心主任，浙江大学空气污染与健康研究中心副主任；美国明尼苏达大学遗传学硕士、明尼苏达大学医学院人类遗传学博士。从1996年起，曾在美国多所大学和学术协会任教或兼职，包括担任弗吉尼亚大学（美国公立大学排名第二）医学院精神病学与神经生物学Jean和Ronald Butcher杰出教授及终身教授，医学院精神病学系主管科研副主任以及该系神经生物学研究部主任；美国健康科学研究院尼古丁遗传研究委员会主席；2015年在杭州召开的全球药物滥用、HlV及其它传染病预防和治疗国际会议的执行主席；世界著名人类复杂疾病遗传研究中心的专家成员及多个美国NIH资助的研究中心顾问。并担任多个SCI英文期刊的主编、副主编，或章节主编，是包括《美国国家科学院院刊》《美国人类遗传学杂志》等30多种国际著名学术刊物的评阅人，被30多个国家和地区举办的各种国际会议邀请做主题或特邀报告130多次。

李明定教授在 Science、Nature Genetics Reviews、American Journal of Human Genetics 和 Molecular Psychiatry 等国际重要刊物上以第一作者或通论作者发表SCI学术论文共200多篇，它引高达7000多次，并主编出版了三本专著。李明定教授的主要研究成果已被美国ABC、美国FOX、美国NPR、加拿大ABC电视台、中国中央电视台和运城电视台等多个国家电视台以及WashingtonPost、US News、Wall Street Journal、人民日报、钱江晚报等几十家新闻媒体报道。

李明定教授长期从事以生物信息学和分子数量遗传学为基础的人类遗传学、药理基因组学、神经生物学和遗传流行病学等领域的研究。他所领导的复杂疾病遗传和生物信息研究室是世界上第一个用基因芯片和蛋白组学来研究尼古丁对人类以及模式动物基因组影响的研究室，也是第一个用全基因组连锁方法成功地定位美国黑人群体尼古丁成瘾基因的研究室。作为首席遗传学和生物信息专家，李明定教授和他的同事共同开发了美国第一个根据靶基因治疗酒精成瘾的新药。该药目前已获得美国专利并被“美国食品和药物管理局”批准进行第三期临床试验。其两篇开创性的论文已于2011年和2013年在医学顶级刊物上分别发表。

李明定教授也是国家重点研发计划“精准医学研究”2016年度项目“针对不同抗抑郁药物的精准医疗靶点的发现及作用机制研究”的课题负责人。

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