免疫系统是如何影响精神疾病的？

近年来， 生理状态和心理健康之间的密切联系受到了越来越多的关注。新的研究发现，心身之间具有比我们想象的更为直接的关系，并提出了一个潜在的治疗新靶点：免疫系统。直到最近，人们开始认为，大脑具有“免疫特权”，它以两者之间最小的相互作用单独操控外周免疫系统（即身体其余部分）。

 弗吉尼亚大学研究人员发表的开创性论文称，他们在中枢神经系统（CNS）中发现了淋巴引流系统，该系统在之前被认为是不存在的。

“越来越多的证据（比如《Nature》论文）表明，大脑和身体内的免疫系统之间存在密切联系，”GeorgiaHodes博士（纽约西奈山伊坎医学院神经科学系研究助理教授）说。她及其同事认为，外周免疫系统的慢性变化——即使那些非病理性但仍处于正常范围上限的变化——也会跨界进入大脑，改变突触可塑性，导致精神障碍。

“大脑和免疫系统之间存在动态交流，这两个系统使用多种专门的途径彼此联系，”JonathanP. Godbout博士（俄亥俄州立大学神经科学系副教授）说。该途径涉及炎症性细胞因子的释放，其释放发生于免疫系统对疾病、感染或其他应激源的响应过程中。众多研究发现，重性抑郁障碍患者具有更高的炎症水平，近期对人类和啮齿类动物的研究结果为这种联系提供了更细致入微的理解。

“作为炎症反应的一部分，释放的细胞因子可以进入大脑，改变像5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸等神经递质的功能，而所有的这些都在抑郁症中发挥作用，”AndrewH. Miller博士说（埃默里大学医学院精神病学和行为科学教授、精神病肿瘤研究会理事）。由于这些影响，细胞因子会破坏大脑回路，而这些大脑回路可以控制动机、运动活性、焦虑、兴奋、警惕性等，导致了“许多抑郁和焦虑障碍特征的症状”。

2013年发表的随机对照试验中，Miller及其同事将难治性抑郁症患者分为2组：一组接受安慰剂，另一组接受英利昔单抗输液（一种阻断炎症性细胞因子作用的药物，被称为肿瘤坏死因子TNF）。12周的研究结果表明，相较于安慰剂组，英利昔单抗治疗组具有更大的响应，但这种响应仅存在于C反应蛋白（CRP，一种炎症标志物）基线血液浓度高于某一水平的患者。

在这些患者中，62%的患者其汉密顿抑郁量表（HAM-D）分数下降了至少50%，而安慰剂组仅有33%。此外，英利昔单抗治疗组的响应者，其TNF基线浓度显著更高，且较之于安慰剂组响应者，其在研究末期的CRP水平降低幅度更大。

这些研究表明，在难治性抑郁症患者中，“似乎存在一个亚组个体，其抑郁症状通过TNF诱导的炎症驱动，”TNF的拮抗作用“可能会改善炎症标志物基线偏高患者的抑郁症状。”一些研究发现，尤其是非典型抑郁患者，其发炎的比例很高。

慢性心理应激与能够导致精神疾病的不确定免疫反应有一定关系。今年发表于《BiologicalPsychiatry》中的一篇对啮齿类动物的研究表明，“关于应激，大脑将信息传达给免疫系统，而后免疫系统再将信息反馈回大脑，”撰写这项研究的Godbout说，“骨髓释放免疫细胞是这种应激响应循环的一部分。”

研究人员发现，一种特殊类型的免疫细胞，被称为单核细胞，其会被优先释放到循环中去，然后再被运输至大脑和外周组织，且这种单核细胞也会被原有的CNS细胞吸收。“从功能上来讲，这些单核细胞将炎症信号反馈至大脑，诱导焦虑样行为，”Godbout指出。阻塞单核细胞的释放或阻塞其运输至大脑，会预防应激诱发的焦虑。Godbout及其同事还发现，单核细胞影响对应激的敏化作用，小鼠应激暴露几周后，其对应激仍具有敏感性。“应激敏化具有较低的急性应激阈值，单核细胞释放后会造成焦虑复发，大脑随后阻止单核细胞从脾脏运输至大脑。”

根据2014年发表于美国国家科学院院刊的另一项啮齿类动物研究，甚至在应激发生前，单核细胞也可以升高，由此出现脆弱性和适应能力的个体差异。Hodes说：“为响应体外肉毒素刺激，免疫细胞会释放更多的促炎性细胞因子，具有这些免疫细胞的动物为响应应激，会在体内产生更为严重的抑郁症状。”

此外，这些动物在暴露于应激前具有更多的循环单核细胞。通过小鼠骨髓移植（骨髓来源于应激易感性小鼠以及缺乏促炎性细胞因子免疫介导释放基因的小鼠），研究人员既能够诱导也能够阻断抑郁样行为的发展。

另外，通过使用一种被称为白细胞介素-6（其在外周隔离并中立化IL-6，不会穿越血脑屏障）的细胞因子抗体对小鼠进行预防性治疗，研究人员也能够防止应激易感性。

Hodes 和Godbout这样的研究结果表明，对于某些抑郁和焦虑患者，针对炎症治疗可能是一种有效的策略，关于如何精确的测量大脑中的炎症，相关的研究正在进行，这些研究可以促进针对炎症治疗方法的发展。“另外，利用免疫系统治疗来改善大脑健康引起了人们极大的兴趣，尤其是某些T细胞，”Miller说。

与此同时，简单的血液检查可以监测一般炎症水平升高，这与抗抑郁治疗无响应以及大脑反馈回路改变有关，Miller解释道。CRP水平较高的患者对药物可能具有更好的响应，更有可能影响大脑多巴胺路径。

根据这些新兴研究可以确定，心身不可分割。“作为一个整体，我们需要放弃将精神疾病认为是脑部疾病的想法，”Hodes说，“整个身体参与了精神疾病，因此，可以通过整个身体的治疗来治疗精神疾病。”

References

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2.Haapakoski R, Mathieu J, Ebmeier KP, etal. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and 1β, tumour necrosis factor αand C-reactive protein in patients with major depressive disorder. Brain,Behavior, and Immunity; 2015; 49:206-15.

3.Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, etal. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonistinfliximab for treatment-resistant depression: the role of baselineinflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry; 2013; 70(1):31-41.

4.Felger JC, Miller AH. NeurotherapeuticImplications of Brain-Immune Interactions.Neuropsychopharmacology; 2014;39(1):242-3.

5.McKim DB, Patterson JM, Wohleb ES, et al.Sympathetic Release of Splenic Monocytes Promotes Recurring Anxiety FollowingRepeated Social Defeat. Biological Psychiatry; 2015; pii: S0006-3223(15)00598-3.

6.Georgia E. Hodes, Madeline L. Pfau,Marylene Leboeuf, et al. Individual differences in the peripheral immune systempromote resilience versus susceptibility to social stress. Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America; 2014; 111(45):16136–16141.

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文献索引

Tori Rodriguez, MA, LPC. How the Immune System Influences Psychiatric Disorders. Psychiatry Advisor.

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