龚启勇教授《Am J Psychiatry》刊文：药物对首发精神分裂症患者脑功能的影响
脑变化是否会导致精神分裂症，如果会，它们在疾病过程中的进展如何？一个多世纪前，Kraepelin提出了这些问题，但现在只有系统的脑成像研究提供了答案。在这方面，首发精神分裂症的研究尤为重要，为抗精神病药物对大脑系统的潜在效应（是否会影响以及如何影响大脑功能）及对疾病早期变化提供了大量的理论依据。重要的是，这也为研究抗精神病药治疗后发生的短期脑变化提供了路径。
现有证据表明：1）不同区域的功能和结构性脑改变存在于精神分裂症发病时，这可用于预测疾病的临床分型；2）使用抗精神病药会导致脑结构和功能的急性变化；3）首发精神分裂患者与慢性疾患的脑变化不同，并且在纵向研究中有动态脑改变的初步证据。之前对来自四个不同种族的患者研究表明，精神分裂症患者的脑缺陷不存在种族和文化差异，这也与美国B-SNIP研究结果一致。
大多数早期MRI的对象是慢性精神分裂症患者，结果发现，MRI受疾病持续时间和服用抗精神病药物时间的影响。这些研究也留下了一些重要的问题：疾病发作时，特别是治疗前，病理如何变化？在早期病程中，脑缺陷如何表现？疾病相关的脑改变如何影响临床表现和认知障碍？脑改变能否预测或跟踪治疗结果？这些问题的答案对于阐明精神分裂症的核心病理生理至关重要，在早期诊断和有效干预疾病方面有重要作用。了解药物对大脑功能的影响，可能会帮助临床医生对精神分裂症患者采用更有效、个性化和有针对性的治疗。
四川大学华西医院的龚启勇教授受《Am J Psychiatry》之邀，于2016年发表综述文章《A Selective Review of Cerebral Abnormalities in Patients With First-Episode Schizophrenia Before and After Treatment》，探讨首发精神分裂症患者治疗前后脑功能异常情况。这篇文章一发表就有同行专家随后在《Am J Psychiatry》发表Letters To Editor对提出的学术观点表示积极响应和支持，这也是我国学者首次被这本精神科顶级杂志邀请撰写特约综述。
龚启勇教授
之前的研究发现，精神分裂症发作时，患者的前额叶功能减退，而海马和皮质下功能亢进，这可以代表该病的核心病理生理。在丘脑皮层网络中，灰质变化最显著，而在额叶及静息状态网络中，脑活动的改变最为明显。这些研究结果表明，在精神分裂症患者服用抗精神病药物治疗前，大脑区域结构和功能异常就存在。
首发精神分裂症患者的大脑结构和功能的变化区域
非人灵长类动物的研究已经证明，抗精神病药物治疗能显著减少脑体积，伴随较少的神经胶质细胞数量，并能增加神经元细胞堆积密度。成像研究也表明，抗精神病药可以减少区域脑体积，增加心室流体体积。不过，还有几个问题亟需解决，如：治疗后，脑区域的哪些变化最为显著？哪些变化是有益的？哪些变化对疾病不利？这些变化如何与症状和认知行为变化相关？
为此，研究人员对首发精神分裂症患者经过6周急性治疗的MRI进行研究分析，结果发现，治疗后，多个脑区域的神经结构发生变化，其中最常见的是灰质减少，并伴有药物治疗后的认知功能障碍。且结构变化与功能变化有很大的不同，它们的区域分布见下图。大多数研究观察到治疗后额叶皮层的灰质减少，而功能性变化分布广泛，涉及前额叶、颞叶和顶叶皮质以及丘脑、基底神经节和小脑等。
ALFF：低频波动幅度；HC：健康对照组；0W：未接受药物治疗组；6W：接受药物治疗组（6周）。红线表示开始处于异常状态，治疗后恢复正常；绿线表示开始处于正常状态，治疗后显著降低；黑线表示治疗后不发生变化。
一个可能的解释是，功能性磁共振成像（fMRI）反映的生理变化与急性精神病或远端结构变化结果相关，而大脑结构的变化则反映更稳定和长期的改变。最近横断面研究发现，相对于健康对照组来说，未治疗慢性精神分裂症患者的年龄越大，大脑皮层厚度减少的越快，因此，大脑皮层厚度变化不能归因为药物的作用。同时，研究必须要考虑两方面，一是临床异质性，其能影响精神分裂症患者的脑改变；二是脑改变的低特异性，这也可能在其他早发性精神障碍中出现。
总之，对未接受药物治疗的首发精神分裂症患者的结构和功能MRI研究揭示了疾病发作时存在脑缺陷，其与临床症状有轻微的相关性。对首发精神分裂症患者的纵向研究，以及首发患者与慢性病患者的比较发现，在疾病早期存在脑结构变化，且首发患者与慢性病患者之间存在相当大的差异性。
研究结果还表明，脑功能性变化发生的区域不同于脑结构，甚至对于同一患者也不相同。虽然动态脑改变在疾病的早期不很明显，但在疾病的后期发展中，可能在一些脑区域中发生渐进性变化。最近有研究结果开始支持成像结果与遗传和环境因素之间的关系，搞清这些关联将是这一领域在未来研究中的主要方向。
龚启勇教授牵头的“磁共振影像学分析及其对重大精神疾病机制的研究”项目组历经10年系统研究，在精神放射影像研究方面取得突破。项目组在长期临床工作积累的基础上，面向神经与精神疾病亟待解决的临床科学问题，采用对人体无创伤、无损害的医学核磁共振成像（MRI）技术，探索精神分裂症等重大神经精神疾病发病机制与放射学早期诊断方法。基于新型磁共振神经功能与分子影像技术，相关工作取得突破性进展，包括对脑静息态磁共振影像的脑网络评价，揭示精神分裂症等发病前、发病初期和治疗后的脑变化特征及其机理，构建了结构-功能-行为的解析模式，首次阐释了脑结构改变影响症状的精神病理机制，并发现脑神经环路的受损导致患者产生自杀行为。该项目为精神分裂症等重大精神疾病的个体化诊疗和评估提供潜在的影像客观指标，并为推动脑科学及精准医学的发展提供了新方法和路径。
龚启勇博士，华西医院副院长、耶鲁大学医学院精神科客座教授、主任医师、长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家自然科学基金创新群体带头人。任Nature旗下Scientific Data和Scientific Reports两个学术期刊编委；是Frontiers in Neuropsychiatric Imaging and Stimulation副主编。
近10年受国家重大课题资助，对重大神经精神心理疾患的客观标志物做了深入的磁共振影像研究，建立了脑功能性疾病结构-功能-行为解析模式；发现“脑结构通过功能连接影响症状”并被American Journal of Psychiatry大篇幅述评，认为在“解决脑灰质如何联系到行为和临床症状这一关键科学问题”上做了开拓性工作。在PNAS、Arch Gen Psychiatry、Am J Psychiatry、JAMA Psychiatry等SCI收录杂志发表相关文章逾300篇。相关论著入选“中国百篇最具国际影响力论文”、被遴选为美国临床医生Ⅰ类继续教育学分文章、并入选第102届北美放射学会（RSNA）年会教育课程（Education Course）。先后受邀赴哈佛、耶鲁、斯坦福等大学讲学。是第30届国际神经精神药理学会(CINP)大会特邀讲座专家，并作为美国国立卫生院(NIH)NIBIB荣誉专家为第23届国际医学磁共振学会（ISMRM）年会作大会冠名主题报告（New Horizons Lecture）；受邀分别为Biological Psychiatry和American Journal ofPsychiatry撰写特约综述。相关临床精神放射影像研究成果获2015年国家自然科学奖二等奖。2016年5月当选ISMRM Fellow。
龚启勇教授团队近年在Arch Gen Psychiatry、Am J Psychiatry、JAMA Psychiatry、Biological Psychiatry等精神科影响因子大于10的SCI收录杂志上发表的文章:
1. Lui S, Deng W, Huang X, Jiang L, Ma X, Chen H, Zhang T, Li X, Li D, Zou L, Tang H, Zhou XJ, Mechelli A, Collier DA, Sweeney JA, Li T, & Gong Q (2009). Association of cerebral deficits with clinical symptoms in antipsychotic-naive first-episode schizophrenia: an optimized voxel-based morphometry and resting state functional connectivity study. American Journal of Psychiatry, 166(2),196-205.【Featured in this month’s AJP Audio and is discussed in an editorial by Dr. Tregellas (p. 134). Editorial: Am J Psychiatry. 2009 Feb;166(2):134-6.】
2. Lui S, Li T, Deng W, Jiang L, Wu Q, Tang H, Yue Q, Huang X, Chan RC, Collier DA, Meda SA, Pearlson G, Mechelli A, Sweeney JA, & Gong Q (2010). Short-term effects of antipsychotic treatment on cerebral function in drug-naivefirst-episode schizophrenia revealed by "resting state" functional magnetic resonance imaging. Archive of General Psychiatry, 67(8), 783-92.【Featured in "This Month in Archives of General Psychiatry" (Arch Gen Psychiatry. 2010;67(8):768)】
3. Jia Z, Huang X, Wu Q, Zhang T, Lui S, Zhang J, Amatya N, Kuang W, Chan RC, Kemp GJ, Mechelli A, & Gong QY (2010). High-field magnetic resonance imaging of suicidality in patients with major depressive disorder. American Journal of Psychiatry, 167(11), 1381-1390.
4. Zhang J, Wang J, Wu Q, Kuang W, Huang X, He Y, & Gong Q (2011). Disrupted brain connectivity networks in drug-naive, first-episode major depressive disorder. Biological Psychiatry, 70(4), 334-42.【Cover article】
5. Lui S, Wu Q, Qiu L, Yang X, Kuang W, Chan RC, Huang X, Kemp GJ, Mechelli A, & Gong QY (2011). Resting-state functional connectivity in treatment-resistant depression. American Journal of Psychiatry, 168(6), 642-648.
6. Ren W, Lui S, Deng W, Li F, Li M, Huang X, Wang Y, Li T, Sweeney JA, & Gong Q (2013). Anatomical and functional brain abnormalities in drug-naive first-episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 170(11), 1308-16. 【CME credited article. This article is accompanied by a CME Course for which readers who have subscribed to the AJP CME Course Program can earn up to 1 hour of category 1 CME credit】
7. Gong QY, He Y (2015). Depression, Neuroimaging and Connectomics: A Selective Overview. Biological Psychiatry,77 (3), 223-35.【Invited Review】
8. Sun H, Lui S, Yao L, Deng W, Xiao Y, Zhang W, Huang X, Hu J, Bi F, Li T, Sweeney JA, & Gong Q (2015). Two patterns of white matter abnormalities in medication-naive patients with first-episode schizophrenia revealed by diffusion tensor imaging and cluster analysis. JAMA Psychiatry, 72(7), 678-86.
9. Zhang W, Deng W, Yao L, Xiao Y, Li F, Liu J, Sweeney JA, Lui S, & Gong QY (2015). Brain structural abnormalities in a group of never-medicated patients with long-term schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 172(10): 995-1003.
10. Gong Q, Lui S, & Sweeney JA (2016). A selective review of cerebral abnormalities in patients with first-episode schizophrenia before and after treatment. American Journal of Psychiatry,173(3):232-43【Invited Review】highlighted by ajp Podcast. ajp.psychiatryonline.org. 本文的观点得到同行专家的积极响应和支持：Sarpal DK, Lencz T, Malhotra AK (2016). In Support of Neuroimaging Biomarkers of Treatment Response in First-Episode Schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 173(7):732–3 【Letters to the Editor】
11. Gong Q (2016). Response to Sarpal etal.: Importance of Neuroimaging Biomarkers for Treatment Development and Clinical Practice. American Journal of Psychiatry, 173(7):733–4 【Letters tothe Editor】
Gong Q, Lui S, & Sweeney JA (2016). A selective review of cerebral abnormalities in patients with first-episode schizophrenia before and after treatment. American Journal of Psychiatry,173(3): 232-43
小编：小鱼
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