氨磺必利引起的肌酸激酶(CK)升高：德国AMSP药物警戒项目系列数据
抗精神病药物可引起显著的肌酸激酶（CK）升高，即使在没有精神抑制性恶性综合征的情况下。本文提供4例抗精神病药物诱导的CK升高，其中氨磺必利被确定为致病因子。这些病例均记录在德国药物警戒项目中（AMSP），CK升高的常见原因都被排除，比如，心肌疾病、精神抑制性恶性综合征、电解质紊乱、感染等。患者均没有历史性癫痫发作、肌肉损伤、过度体力活动、激越或甲状腺功能减退症。
偏执型精神分裂症急性恶化的33岁男性患者，入院检查时，表现出缄默、声幻觉、偏执型妄想、精神运动加速和肩膀上臂的离散性肌肉疼痛。患者服用氨磺必利800mg/天，氯氮平700mg/天，还加入了奈必洛尔2.5mg/天。入院后的常规实验室检查显示血清肌酸激酶升高为21019IU/L (正常范围<171IU/L)，丙氨酸转氨酶（ALT）199IU/L（正常范围<45IU/L），天冬氨酸氨基转移酶（AST）225IU/L（正常范围<45IU/L），肌红蛋白329μg/L（正常范围<70μg/L）。接下来的2天，停用两种抗精神病药物，仅使用苯二氮卓类治疗。由于缺乏相应的治疗替代方案，患者再次服用氯氮平，在6周疗程内剂量连续增加到625mg/天。CK水平在第一周末迅速下降至224U/L，第三周观察到轻微增加(734IU/L)，6周结束时CK在正常范围内。
41岁女性，因偏执型精神分裂症入院，同时伴有中毒妄想和明显的阴性症状。她在入院前停止了用药，入院后继续服用之前用过的氟哌啶醇，妄想减轻。其他药物还包括二硝酸异山梨酯40mg /天，苯丙香豆素3mg/天。由于持续的阴性症状，在第24天开始服用氨磺必利（200mg /天），在第32天将氟哌啶醇剂量减少至5mg/天，同时开始服用比哌立登。氨磺必利最后一次剂量增加是在第35天，患者开始报告大腿肌痛，第二天血液检查显示CK轻微升高(792IU/L;正常范围<190IU/L)。CK水平在一天后达到最大值1498IU/L（第37天），肌钙蛋白T值在正常范围内。降低氨磺必利剂量至200mg/天（第38天），并在第43天停止，仅用氟哌啶醇治疗。CK缓慢下降，最后回到稳定状态（317IU/L）。
51岁女性，因停用抗精神病药物后出现急性精神病性恶化，入院体检时（第1天）未发现病理学病变，除了右手轻度的迟发性运动障碍。实验室检查中，CK略高于正常上限（181IU/L;正常范围<165IU/L）。第2天开始服用奥氮平，滴定剂量至30mg/天，氯硝西泮1mg/天。第13天观察到肝转氨酶（AST72IU/L, ALT104IU/L）和GAMMA GT（55U/L; <33U/L）的中度增加，CK（224IU/L）继续高于正常限值。虽然转氨酶的瞬时升高在奥氮平治疗期间并不罕见，但随后（第17天服用最后一剂）逐渐减少。第14天开始服用氨磺必利200mg /天，逐渐增加剂量至1200mg /天（第20天）。一天后（第21天）患者CK超过正常上限的11倍(1930IU/L)，并且在第二天达到峰值(2023IU/L)。患者下肢发生轻微肌肉疼痛，神经系统检查发现足背弯曲轻度无力。第21天停用抗精神病药物，6天后，血清肌酸激酶降至519IU/L，第27天开始服用利培酮。
23岁偏执型精神分裂症患者，入院前服用氨磺必利6周。入院治疗的第1天，氨磺必利总剂量从600mg /天提高到700mg /天，第2天增加到800mg /天。第2天的常规实验室检查显示CK轻微升高(854IU/L)，第5天升至3275，第7天达到峰值(3885IU/L)。患者在神经学检查中表现出精神性运动，并报告肌肉酸痛。家族史中，其父亲有类似的运动障碍，并发展了痴呆的症状。对患者进行神经影像学检查（SPECT/MRI），但未发现异常。抗核抗体在正常范围内，在外周血测试中也没有发现棘细胞。 亨廷顿病基因检测为阴性，肌电图显示无肌病模式。作为预防措施，氨磺必利在第5天停止，并开始强迫利尿。CK在第19天（423IU/L）仍略微增加，第30天在正常范围内。第36天开始服用氯氮平，CK未观察到升高，但是舞蹈样动作持续。
在第一个病例中，氯氮平和氨磺必利组合下观察到CK升高，在停药并单独使用氯氮平后CK水平正常，这表明氨磺必利是致病的原因。另一种解释可能是两种药物合用在一定程度上促进了CK 升高。病例2中，CK水平升高发生在加用氨磺必利之后，基于事件的时间关联，氨磺必利是CK升高的最可能原因，当然药物的协同作用也不能被完全排除。最后两个病例中，氨磺必利都是作为单一疗法。病例3中，当观察到CK升高时，奥氮平已经停药。病例4中，除了氨磺必利患者没有服用其他抗精神病药物，而停药后患者CK恢复正常，但舞蹈样动作持续的事实表明CK 升高不能仅仅归因于增加的肌肉活动。
有趣的是，在最后3个病例中，氨磺必利剂量增加后仅一天就观察到了明显的CK升高，这表明药物与不良事件之间存在因果关系。监测药物不良反应的纳兰霍算法（数值范围-4至13）表明，氨磺必利与CK升高的因果关系在前3个病例中是“possible（1-4分）”，第4个病例是“probable（5-8分）”。（见表1）
抗精神病药物诱导的CK升高的确切病理生理学机制尚不清楚，Meltzer提出，肌肉内5-羟色胺受体的拮抗作用可能调节细胞膜的通透性，导致CK渗入血液。但是，这个机制与氨磺必利无关，因为它是唯一的对5-HT2A受体缺乏拮抗性的非典型抗精神病药物。已经假设无症状的CK升高和NMS属于同一谱系的两个极端，这意味着中枢多巴胺拮抗是这两种现象的原因。
表2中我们提出了一些临床实践的建议。这些建议需要谨慎对待，因为它们只是基于公布的病例报告，而不是对照研究，并发症的风险还需要单独评估。在某些情况下，等待和观察策略可能就足够了，但在大多数情况下停药不可避免。高风险的患者应该静脉注射液体以强迫利尿。最后，在CK值标准化后，大多数患者应该换用另一种抗精神病药物，对于服用氯氮平的患者，可以再次使用，因为缺乏具有同等效力的替代抗精神病药物。
1．治疗开始前应评估药物对CK的影响；
2. 如果患者具有肌肉症状（例如肌痛或虚弱），应测试肌酸激酶；
3. 排除紧急情况（即心脏病和恶性综合征NMS）；
4. 排除CK 升高的其他常见原因（如甲状腺功能减退、感染、风湿病、运动、外伤、癫痫发作、EPS等）；
5. 肌红蛋白尿和肾功能控制（密切监测肌酐清除率）；
6. 如果ARF的风险评估是有利的，等待和观察（不利因素包括：电解质紊乱、肌酐升高、女性和高龄）；
7. 如果ARF风险评估不利，考虑停用抗精神病药物；
8. 如果肌红蛋白的尿液检查为阳性，肾损伤或CK进一步升高，应考虑给予强直性利尿；
9. 在停用抗精神病药物、CK恢复正常后，考虑换用其他药物或继续使用同样药物（特别是之前服用氯氮平的患者，可再次使用氯氮平）。
【注：ARF：急性肾衰竭；CK：肌酸激酶；EPS：锥体外系症状；NMS：精神抑制性恶性综合征】
Laoutidis Z G, Konstantinidis A, Grohmann R, et al. Reversible Amisulpride-induced Elevation of Creatine Kinase (CK): A Case Series from the German AMSP Pharmacovigilance Project[J]. Pharmacopsychiatry, 2015, 48(04/05): 178-181.
小编/责编：李红玲
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