氯氮平——我不是潘金莲

众所周知，氯氮平有一段复杂的历史——曾被誉为“近乎奇迹之药”，也曾被谴责为“夺命之药”。在这一背景下，FDA详细审查了氯氮平的处方及监测指南，为精神科医生提供了重温这一可能潜在改变患者人生的治疗手段的机会。

对此，美国圣路易斯大学医学院精神科的William J. Newman与Brianne M. Newman教授从氯氮平的历史开始，着重介绍了2015年FDA更新的氯氮平风险评估与最小化计划（REMS），旨在加深临床医生对该药的认识，及提供安全、有效使用该药的实践指南。

对于精神科而言，20世纪50年代是一个激动人心的时代，划时代新药层出不穷。在寻找三环类抗抑郁药（TCAs）的过程中，Wander实验室于1959年发现了一种具有神经阻滞效应的三环类药物，即氯氮平。20世纪60年代，氟哌啶醇的发现与上市使得该时期的人们普遍认为，抗精神病药的锥体外系副作用强弱与抗精神病效果呈正相关，从而限制了对药理学作用相对独特的氯氮平的兴趣。该时期大多数针对氯氮平的研究以德文发表，国际影响力有限。 

死于粒细胞缺乏

1975年，芬兰出现了8例氯氮平相关粒细胞缺乏症死亡病例，氯氮平随即成为众矢之的。其制造商山德士（Sandoz）公司对氯氮平进行了撤市，并终止了所有的氯氮平临床试验计划。芬兰事件引发了人们对氯氮平等抗精神病药相关血液病的关注，以及对粒细胞缺乏症的早期识别。

氯氮平的火种之所以得以延续，唯一的原因在于其独一无二的功效。精神科医师观察到，患者被迫停用氯氮平后出现了复发，一些国家允许医生在严格监控下使用该药。通过所谓的“同情需要项目”（compassionate need programs），FDA使氯氮平在美国以最低程度得以沿用。

FDA批准上市

1987及1988年的两项研究中，研究者比较了氯氮平与氯丙嗪针对难治性精神分裂症的疗效。结果显示，氯氮平在阴性及阳性症状的改善上均更优。1989年，FDA批准氯氮平用于难治性精神分裂症，并于1990年应用于临床。

最初，使用氯氮平所需要的高成本“捆绑”（每名患者每年的药物+监测费用为$8,900）导致了政治上的强烈抗议。由于患者及家庭难以负担这笔费用，多个州发起了反垄断诉讼。联邦法院认定，制造商及个别州均有过错，并要求提供更多使用氯氮平及接受必要监测的机会，国家氯氮平登记系统随即成立，“捆绑”也被去除。

氯氮平REMS计划

此前，不同药厂独立运作着六个氯氮平登记系统。直到2015年9月，FDA开始推行REMS计划。REMS程序创建了一个可监测全美接受氯氮平治疗患者的系统，并对处方及监测指南做出了重要修订。

REMS程序计划于2015年10月12日推行，这也是原来六大登记系统关闭的时间。原系统内的患者信息转移至REMS并继续氯氮平治疗。自2015年11月起，药房在发放氯氮平时须在该系统注册登记。

新要求

氯氮平处方者将肩负起另一职责：招募患者并提交试验结果。他们可以指派其他人行使这一职能，但这些人必须被纳入REMS项目，且处方者必须确认他们的身份。除非获得处方者指派，药师将不能为氯氮平治疗招募患者。对于门诊患者，在药房发放氯氮平前必须提供中性粒细胞绝对计数（ANC）。对于住院患者，必须在最近一次抽血的7天内报告ANC。

系统开始完全运作后，社会安全号码（SSN）不再用于识别使用氯氮平的患者。取而代之，门诊药房将从REMS系统获得发放氯氮平的授权（PDA）。一名患者若在住院时开始使用氯氮平，则在出院后必须重新登记。

参考文献

Newman WJ, et al. Rediscovering clozapine: After a turbulent history, current guidanceon initiating and monitoring. Current Psychiatry 2016 July;15(7):42-46,48-49.

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