氯氮平——选择你？放弃你？

氯氮平曾被称为“天使与魔鬼的化身”，一方面它治疗精神分裂症疗效满意，其他药物难于匹敌；但另一方面其不良反应也较多，有的不良反应比较严重，甚至可危及生命。如何让魔鬼变成天使，秘诀就是对不良反应的有效管理。

氯氮平副作用概况

约17%服用氯氮平的患者最终因不良反应而停药。研究最多的氯氮平不良反应包括：严重中性粒细胞减少症，心肌炎，镇静，体重增加，体位性低血压及流涎（图1）。

氯氮平诱导的中性粒细胞减少

氯氮平在1989年被批准用于难治性精神分裂症，表现出比氯丙嗪更好的疗效。然而，氯氮平具有致命性的副作用：中性粒细胞减少（白细胞计数[WBC] <3,000/μL）和粒细胞缺乏（ANC<500/μL）。英国和爱尔兰的一项研究报告了使用氯氮平的患者，中性粒细胞减少的发生率为2.9%，粒细胞缺乏的发生率为0.8%。由于这种风险，FDA要求在使用氯氮平之前进行WBC和ANC检查，然后定期监测。 2015年10月，氯氮平的风险评估和缓解策略计划更新了推荐的ANC水平，并消除了WBC监测。

氯氮平诱导中性粒细胞减少可能源自药物对白细胞前体的作用，但其确切机制是未知的。中性粒细胞减少症通常出现在氯氮平治疗的3个月内，也有报告延迟的病例。此外，某些患者群体的风险较高，如非洲后裔、也门、西印度群岛和阿拉伯人；在氯氮平开始治疗后ANC水平较低的患者和高龄患者也有较高的风险。

非格司亭。使用粒细胞集落刺激因子，如非格司亭，经常被视为标准的“救援”治疗。非格司亭的作用机制与中性粒细胞的产生和增殖相关，90年代的几篇文章报道了药物短期管理低WBC或ANC的疗效。然而，研究这些药物长期使用的文献很少，现有的主要是病例报告。一篇文章检查了3名患者，平均年龄45岁，在氯氮平治疗期间发展了中性粒细胞减少，使用平均剂量为0.6-0.9mg/周的非格司亭后，症状改善。

由于缺乏关于长期治疗的文献，建议考虑使用非格司亭的短期治疗。医生还必须考虑非格司亭治疗的潜在障碍，包括不良反应，如过敏、骨痛和血小板减少，以及高成本。

辅助锂盐治疗。锂盐可引起白细胞增多，这可以平衡氯氮平诱导的中性粒细胞减少。评估锂盐治疗氯氮平诱导的中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症的最大研究之一，研究了25例服用氯氮平的患者（WBC <3,000/μL，ANC<1,500/μL或血小板<50,000/μL。大部分患者在重新开始氯氮平之前服用锂盐或两种药物同时服用，剩余的患者在氯氮平开始后再加入锂盐治疗。结果发现，25名患者中只有1名患者出现重复的“红色结果”。平均锂水平为0.54mEq/L。

重要的是要记住，辅助锂盐治疗也会带来一定的不良反应，包括胃肠道不适、震颤、多尿、多饮和肾毒性。另外，还可能存在锂盐简单掩盖中性粒细胞减少的初始状态，导致无征兆的更严重的粒细胞缺乏症的风险。

对于发生过中度或严重中性粒细胞减少或粒细胞缺乏症的患者，他们是否继续使用氯氮平，决策前需要进行风险和益处权衡。一项研究发现，53例患者中有20例（38%）在再次使用氯氮平后经历了不良事件的重复恶化。在这些患者中，大多数人的ANC较低，发作较快，需要较长时间才能缓解。如果患者经历过真正的粒细胞缺乏症，不建议重新服用氯氮平。

心血管副作用

窦性心动过速是氯氮平最常见的副作用之一。首先，应排除严重心肌炎、心肌病、恶性综合征（NMS），然后在氯氮平治疗前数个月内进行监测。若持续存在，可考虑心脏选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔。直立性低血压可考虑增加液体摄入量，如有必要可启动氟氢可的松治疗。

罕见但致命的副作用。包括心肌炎、心包炎、心肌病、肺栓塞、深静脉血栓等。氯氮平所致心肌炎发生率约为0.015%—1.3%，心肌病更罕见。FDA对氯氮平的黑框警告指出，当怀疑氯氮平导致心肌炎或心肌病时，建议立即停用并寻求心脏专家会诊。

支持氯氮平相关心肌炎诊断的实验室指标包括：①C反应蛋白升高②肌钙蛋白I或T升高③肌酸激酶同工酶升高④ 外周嗜酸性粒细胞增多。

神经系统副作用

惊厥。FDA将惊厥列入氯氮平黑框警告，氯氮平所致惊厥的年发生率约为5%，呈剂量依赖性，剂量≥600mg/d时风险更高。有癫痫发作史、酒精使用障碍及其他中枢系统疾病的患者，建议慎用氯氮平。此外戒烟时氯氮平水平可平均升高57.4%，升高了惊厥风险。患者出现惊厥时不必停药，可采取以下措施：①将惊厥发作时的剂量减半（或至少降低至惊厥发作前最后一次剂量）；②考虑任何可能降低惊厥阈的药物或疾病原因；③考虑采取抗惊厥药物预防发作（如丙戊酸）。

镇静。出现此副作用的患者不应驾驶或操纵重型机械，将全部或大部分剂量氯氮平安排在就寝前服用，可减轻镇静。认知及运动减缓也是可能出现的神经系统副作用。

脑血管事件

对于老年痴呆症个体，使用抗精神病药物可升高脑血管事件风险。抗精神病药中，仅哌马色林经FDA批准用于帕金森病精神症状，因此处方其他抗精神病药时均需权衡收益-风险比，包括氯氮平。

流涎。约占氯氮平使用者的13%，此副作用可因尴尬导致患者社会及职业功能受损，并因此停止治疗。非药物措施包括：用毛巾盖住枕头、降低剂量和/或缓慢滴定、利用口香糖或糖果增加吞咽。药物干预措施见下表。

内分泌副作用

氯氮平可引起体重平均增加约10%，糖尿病、高脂血症风险也显著升高，代谢变化进一步升高了心血管相关死亡风险。即便如此，氯氮平使用者的全因死亡率仍低于未服药者，因此应采取行为体重管理、运动及药物等措施，避免代谢副作用导致的停药。二甲双胍是氯氮平所致代谢副作用的首选治疗药物。

胃肠道副作用

包括便秘、肠梗阻、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻，其中肠梗阻所致的致命性反应甚至高于中性粒细胞减少症。氯氮平与抗胆碱能药物联用可升高肠梗阻风险，系统性胃肠道检查及肠道运动监测，可帮助早期识别，并降低胃肠道不良事件的发病率及死亡率。高纤维饮食、多喝水也可预防、减轻胃肠道副作用。

氯氮平与大多数其他精神科药物相比，疗效卓越的同时，也需要更多的临床监测。对相关副作用的早期识别及管理，可帮助患者继续氯氮平治疗，避免不必要的停药，有助于降低未来的自然及非自然原因的死亡风险。

参考文献

Newman WJ, et al. Rediscovering clozapine: Adverse effects develop—what should you do now? Current Psychiatry 2016 August;15(8):40-46,48-49.

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