Cell子刊：自闭症自伤自残为哪般？
自闭症谱系障碍常表现有感觉障碍，他们对痛觉迟钝、对某些声音或图像特别恐惧或喜好。一些自闭症的人可能会重复地伤害自己，例如拉扯自己的头发或敲打头部，因为他们对疼痛不如其他人敏感。
一项新研究指出了自闭症对疼痛不敏感的潜在机制，这项研究由杜克大学的两个小组开展，在线发表于Cell子刊《Neuron》上，这是第一个将自闭症与主要的疼痛受体——TRPV1联系起来的研究。
瞬时受体电位通道（TRP）是位于细胞膜上的一类重要的阳离子通道，该家族包括多种亚型，它们参与细胞钙信号调控、血管舒张、味觉、温度、渗透压等重要生理活动，其中一种亚型是辣椒素受体（TRPV）。TRPV1属于辣椒素受体亚型，是人们研究最早，了解相对最多的TRP超家族成员，主要表达于外周感觉神经纤维。当TPRV1受体缺失，突变小鼠对于疼痛的敏感度降低。
感觉神经元中，SHANK3蛋白（红色）与TRPV1受体（绿色）相互作用
在早些时候发表的一项研究中，杜克大学儿科和神经生物学教授Yong-hui Jiang博士及其合作者曾描述了一个自闭症的小鼠模型，他们敲除了一个名为SHANK3的突变自闭症基因，该基因的突变率为1%。这些小鼠表现出了自闭症的几个特征，包括社交能力缺乏和过度自我修饰等。约翰逊儿童医院和健康中心的研究人员说，约有70%的自闭症或相关疾病（称为Phelan-McDermid综合征）的患者具有SHANK3的基因突变。但是，该研究没有关注疼痛问题。
在新研究中，Ji的研究小组对SHANK3缺陷小鼠进行了一系列的感觉测试，结果发现缺陷小鼠比正常小鼠对热和热相关的疼痛（类似于晒伤后人感觉到的疼痛）具有更低的敏感性；SHANK3蛋白不仅存在于小鼠脑中，还存在于背根神经节的疼痛感受神经元簇中，并且在正常人群中SHANK3处于人类供体的相同类型的细胞中。Ji 教授说，“发现SHANK3存在于周围神经系统中，这是一个大的惊喜。之前所有研究中，没有人去探寻大脑之外它的存在。”
研究还发现，TRPV1和SHANK3实际上一起存在于背根神经节的感觉神经元中，并且它们相互作用。在缺少SHANK3的小鼠中，TRPV1从未到达细胞表面，而实际上TRPV1需要在那里完成其工作。因此，即使SHANK3是正常水平的一半，也显著降低了TRPV1传递疼痛信号的能力，这表明SHANK3是疼痛感觉的关键。
SHANK3基因，位于人类第22号染色体上。Shank3编码的蛋白在突触中发现过，突触是神经元之间的连接，可让它们互相交流。Shank3是一个支架蛋白，意味着它有助于组织数百个其他蛋白质聚集在突触后细胞膜上，这对于协调细胞响应来自于突触前细胞的信号，是至关重要的。
之前对于SHANK3蛋白的认知是它表达于突触后膜，以支架蛋白的身份确保特定受体接受化学递质。这一最新研究表明，除了突触后膜，SHANK3还在突触的发送端表达，称为突触前终端。下一步，研究团队希望弄清楚SHANK3蛋白在突触前膜发挥的功能。
TRPV1阻断剂已是目前研究和开发的焦点，但是这些化合物会带来一定的副作用。新研究表明，通过与SHANK3的相互作用来阻断TRPV1，可以有效避免这些副作用，这是一种具体可行的方式。
该研究由国立卫生研究院（（R01NS87988，R01DE17794，R01DE22743，R01 MH098114，R21HD077197和R21 MH1043136））和Phelan-McDermid综合征基金会支持。
Han Q, Kim Y H, Wang X, et al. SHANK3 Deficiency Impairs Heat Hyperalgesia and TRPV1 Signaling in Primary Sensory Neurons[J]. Neuron, 2016.
小编/责编：李红玲
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