Nature Medicine：抑郁症的影像学标志物和最新生物分型

抑郁症，与其他精神健康类疾病一样，呈现出多样化，同样被诊断为抑郁症，不同患者的表现也可能是不同的。对不同的抑郁症进行诊断是通常依据患者临床症状进行的，这些症状包括：抑郁情绪或快感缺乏以及九种其他症状中的四种或更多种症状的混合，这些症状包括几个方面的改变，如食欲、睡眠、疲劳、注意力、无价值感以及自杀意念[1]。

对于抑郁症来说，这些症状可不是简单的对生活事件的“适当”反应，这些症状会引起身体的功能障碍。如何评估这些条件，如DSM-5中所述，“必需使用基于患者个体病史和文化背景的个体化临床诊断”[1]，这有助于降低误诊的可能性[2]。

虽然根据患者的症状可以临床上对抑郁症进行诊断，但抑郁症在脑电路中是有其病理生理学过程的。不良生活事件、社会背景和遗传变异可能是抑郁症的患病因素，而这些因素是作用在大脑上的。发展基于大脑的对抑郁症进行诊断和治疗是现代精神健康研究的几个主要特点之一，进行这些研究的目的不是为了重述抑郁症的诊断分类，而是探究与抑郁症状相关的病理生理过程，从而研究出新的、以生物学为基础的可用于抑郁症临床预防和治疗的诊断分类。

鉴于大脑与症状之间的密切相关性，目前进行的诊断则是关键的初始步骤，打开了了解“沮丧的大脑”的大门。对不同症状患者进行分类，鉴定出其症状相关的大脑特征，进而划分为不同的生物型群，可能有助于做出更好的基于基础病理生理学过程的个体化治疗方案，正如目前在传染病领域、癌症及其他医学领域内进行的个体化治疗研究一样。

人[3]使用人类神经成像技术在对抑郁症的生物分型上迈出了重要一步。他们从全球17个研究网站收集了1,188个人的静息状态的fMRI（功能性磁共振成像）数据（如图），对于每个个体，他们计算其大脑中258个区域之间静息状态的功能连通性，也就是fMRI信号波动的组间关联。这些数据用于区别出与健康对照大脑连接模式不同的抑郁症患者的四大生物分型。

在早期研究中，经常假设大脑的一个区域实现一个“模块化”功能，但是目前更多人认为许多心理现象是依赖于多个脑系统之间的交互作用，包括基本的情绪反应、疼痛、记忆、注意力和物体识别等。要找到可靠的可以区分抑郁患者和健康对照的大脑连接模式是很有挑战性的一件事，其困难程度相当于“在一堆干草中找到一根针”，通过fMRI扫描，Drysdale等发现了将近60亿对功能连接。

为了在这将近60亿的数据中识别出可靠的抑郁症相关连接模式，Drysdale等人使用了机器学习（machine learning）的方法——一种越来越多地使用在许多领域的模式识别技术的集合，他们在220个临床诊断为重度抑郁的患者中发现了密切匹配的、包含位点的四种抑郁症生物分型。随后，他们在包含333名抑郁患者和378名健康对照的更大的样本中对这四种生物分型进行了优化，并测试这四种分型的准确性。最终，他们在一个单独复制样本（n = 477）中测试了最终模型并达到了预期，为预测分型提供了准确性保证。

此前也有研究声称可以准确区分抑郁患者与健康对照，但Drysdale是第一个在独立多位点样本中成功复制区别抑郁患者与健康对照结果的。四种生物型都包括一个共同的核心特点，就是涉及大脑结构中前额叶、眶额叶、后扣带回、海马旁皮质、丘脑、伏隔核和苍白球的改变，但每种生物分型都与一种类型的抑郁症状和功能连接模式相关。

在四种生物分型中，分型1和分型2最容易有无力感和疲劳感，并且与健康对照相比，显示了降低的前扣带回和眶额叶皮质连通性；分型3和分型4容易表现为快感缺乏和精神运动迟缓，与健康对照相比，显示了增加的丘脑和纹状体连通性；分型1和分型4容易焦虑，并有异常的扁桃形结构和杏仁体连接。生物分型的结果在4-6周内是维持稳定的（n = 50）。并且，值得注意的是，每个抑郁症生物分型与健康对照做区分的结果可保持大约80-90％的灵敏度和特异性。

基于生物学方法对患者进行的分型达到了Drysdale等人进行精确医学计划的目的，这种分型为抑郁症的个性化治疗提供了一个新的方法。Drysdale等使用他们研究的生物分型来预测内侧前额叶皮质（）在经颅磁刺激治疗（一种新的抑郁症治疗方法）后的治疗反应（n = 124），分型1和分型3的患者对dmPFC的反应最好（对治疗的应答分别为83%和61%），而分型2和分型4的患者对dmPFC的反应则欠佳（25%-30%的应答率）。根据生物分型并结合其他连通特征来区分治疗应答者与非应答者，精确度可达90％；而基于临床症状对治疗反应进行预测不太准确，精确度为63％； 独立复制样本（n = 30）基于大脑对治疗应答进行的预测也显示了88％的准确性。

Drysdale等人也对广泛性焦虑症（GAD）和精神分裂症患者进行了测试，以探究根据脑特征进行的分型对其他精神障碍的作用。GAD，与抑郁症有症状重叠；Drysdale等人也发现，GAD患者（n = 39）的大脑功能连通与在抑郁患者中看到的相似。他们的生物分型也将69％的GAD患者分配到抑郁症的生物分型之一中，特别是易焦虑的生物分型4中；相比之下，只有10％的精神分裂症患者被匹配到抑郁症的生物分型中。 这些研究结果在不同患者中都显示了收敛性和有效性。

Drysdale等人的工作是鉴定临床上所有类型精神障碍（痴呆、运动障碍、孤独症、精神分裂症和慢性疼痛等）生物标志物研究的一部分。他们的研究结果也表明抑郁症并不能简单地归结为大脑一个关键区域的功能障碍然后使用精神外科或脑刺激的方法进行临床治疗。抑郁症的研究还需要更多复杂的模型，但这样的模型也将更难被理解。我们仍然需要努力开发其他验证方法，并了解Drysdale等人已经确定的抑郁生物分型和其复杂的大脑模式。对于治疗反应的预测应该被复制并扩展到其他类型的治疗，包括药物治疗和心理治疗。

将生物分型与其他大型网络结构联系起来也能帮我们更好地理解它们与神经功能之间的关系。测试它们与心理过程（例如注意力、记忆力、情绪和社交认知）的关系，也将帮助我们理解它们对心里过程的作用。操纵人类大脑中的这些网络以及在其他物种中的同源网络，例如，通过光遗传学（optogenetics）和药物遗传学（pharmacogenetics），将有助于我们理解这些网络与精神症状和其他心理过程之间的因果关系。在后续工作中，Drysdale等对抑郁症进行生物分型的研究将对理解抑郁症和其他精神障碍以及对精神疾病的预防和临床治疗都有着巨大的潜力。

参考文献

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders–5 (American Psychiatric Association, 2013).

2. Rosenhan, D.L. Science 179, 250–258 (1973).

3. Drysdale, A.T. et al. Nat. Med. 23, 28–38 (2017).

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小编：乔巴

责编：李红玲

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