【CSP2017】刘铁桥教授：对精神分裂症药物治疗程序的思考
2017年9月7日-9日，中华医学会第十五次全国精神医学学术会议暨第七届海峡两岸儿童青少年精神医学学术会议于浙江省杭州市国际博览中心顺利召开，本次会议的主题是“关注治疗，促进康复”。
在9月8日上午的“精神治疗：止于至善有多难”主题会议上，来自中南大学湘雅二院的刘铁桥教授为我们带来了题为《对精神分裂症药物治疗程序的思考》的精彩报告。药物治疗一直是精神分裂症的主要治疗方式，那么如何让药物治疗获益最大化，风险最小化呢？刘教授从五个方面就该问题进行了总结。
随着临床实践与循证证据的不断累积，权威对于首发患者的药物选择也不断地得以更新。2004年美国精神病学会（APA）指南推荐利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮与阿立哌唑作为首发患者的一线治疗药物；而2009年PORT指南则推荐除氯氮平和奥氮平之外的其他抗精神病药作为一线治疗药物；2012年WFSBP指南提出药物治疗首先考虑SGAs，但不推荐氯氮平作为一线治疗；次年的哈佛规程则指出，起始使用除氯氮平、奥氮平和喹硫平之外的一种SGA，不推荐FGAs；2016年RANZCP指南提出，SGAs优于FGAs；在患者依从性不佳或口服药疗效差等情况下考虑使用长效针剂。
但2015年Maudsley精神科处方指南指出，循证证据表明，某些抗精神病药相对而言疗效更好。如氯氮平是难治性患者的首选，奥氮平、氨磺必利、利培酮较其他现有药物可能更有效。仍需注意的是，药物不良反应的发生和患者感受个体差异很大，选择药物时需征求患者意见。
判定药物疗效时，我们需从三个方面进行考量：治疗时间、治疗剂量与症状改善程度。在治疗时间上看，不同指南对于药物疗效不佳判定的时间要求不同，总体来看应至少观察4-6周。
治疗时应尽可能选择适当的剂量。这里展示了2012 WSFBP指南中推荐的治疗剂量，可供大家参考。
在症状改善程度上，我们需要明确Response（有效）与Remission（临床治愈）的定义。对于Response而言，临床研究一般定义为PANSS或BPRS从基线的减分率至少20%（不同研究分界线不一致，从20-50%）。但2014年发表的一项综述指出，对于急性期患者，应以至少减分率50%以上作为有效的定义；对于治疗抵抗的患者，25%的减分率更为合理。Remission则是指所有的症状都为轻度，且维持至少6个月。
在更改药物治疗方案前，我们需对现治疗方案进行充分评估或重新审视，如临床诊断、治疗依从性、药物剂量/疗程、患者是否配合心理支持治疗以及是否共病等其他因素。与此同时，还应对可能导致改变药物后治疗反应不佳的预测因子进行评估，如男性、产前或围产期损伤、较严重的幻觉和妄想、注意力受损、病前功能较差、较长未治疗时间、EPS的发生，对药物不良反应敏感、家庭的高情感表达等。因为这些因素越多，越可能导致预后较差。
目前我们可选择的方法包括增加剂量或高剂量用药、换药、联合用药、增效治疗以及合理等待。但如何选择却是临床治疗里需要特别注意和明确的地方。
增加剂量或高剂量用药：首先我们需要明确，推荐剂量与推荐血药浓度均是反映群体情况，前者并非针对治疗反应不佳者，后者个体差异较大。剂量-效应间的关系也会因个体的不同而不同。因此，在通过知情同意后可适当增加剂量的情况有：已使用推荐剂量高限，但耐受性良好，有部分疗效；药物剂量已达高限，但血药浓度不够，有部分疗效。但对于血药浓度和剂量都达上限但仍只有部分疗效的情况，是否超剂量用药要进行非常严格的临床判断。
换药：总体原则为剂量足够、疗程足够、且在不宜增加剂量并排除其他影响疗效的因素时，可考虑换药。WSFBP指南推荐，某些研究提示从FGAs、SGAs换用特定的SGAs可能有效（C4）；Msudsley处方指南推荐，如果剂量已优化，考虑观察性等待；根据耐受性及血药浓度，考虑增加剂量；如果上述失败，考虑换用利培酮或奥氮平；如果上述失败，换用氯氮平。换药时应注意：换药策略应个体化，要考虑前后药物的药代动力学和药效学特点；突然停用前药只适用于某些紧急情况，如严重不良反应时，但发生撤药症状的风险较高；有镇静和/或明显抗胆碱作用的药物应逐渐减停，短期联合镇静药物或许有益；无镇静/抗胆碱活性的药物可以较快撤药。
药物联用：联用抗精神病药的出发点有很多，如获取协同效应、获取更好、更快的治疗应对等，但我们最关心的是合并用药能否增效。既往荟萃分析或研究显示，联合氯氮平比其他联合更优，但总体有效证据有限。亦有证据显示联合用药后不良反应的风险增加。不同的指南也提出联合用药的建议。
从联合用药换为单药治疗的情况如何呢？一项RCT研究显示2/3的患者治疗成功，且未出现症状恶化等情况；另一项开放性研究显示54%的患者病情持续稳定，23%的患者症状得到改善，23%的病情出现恶化。
增效：首先要确定增效策略是否可行。在可行的基础上，可参考指南的推荐。如在2012 WFSBP指南中，总体建议包括：心境稳定剂与抗癫痫药对某些患者可能具有增效作用；抗抑郁药的增效证据有限；BZDs对激越有效，对紧张症和药源性急性静坐不能可能有效；美金刚及谷氨酸系统药物的证据不一致；其他如β受体阻滞剂、大麻、雌激素等，治疗结果不一致。哈佛南岸指南也对增效/联合用药提出了指导。
合理“等待”：在上述策略中若无一个是明确有效的，观察等待也许是另一种选择。随访研究发现，部分患者对药物的治疗反应需要12周或更长的时间。等待期间我们应关注非药物治疗措施，如个案管理、心理社会治疗、职业康复来强化患者的感受，这些都是可取的。研究也显示，这种看似消极的“等待”比盲目、频繁的换药可能给患者更少的损害。
对于药物疗效不佳的患者，刘教授总结了以下药物治疗的程序：
如果剂量最佳，有部分疗效，先适当观察等待
根据血药浓度和耐受性考虑增加剂量
如果无效，考虑换用利培酮或奥氮平（如果没有使用过）
如果无效，考虑使用氯氮平（支持的证据很强）
如果无效，考虑有时限的联用或增效策略（证据不确定）
在报告的最后，刘教授还探讨了在超难治精神分裂症的治疗中氯氮平的增效作用：氯氮平单药治疗3-6个月不佳者，可考虑增效治疗；增效期间更需小心监测，如3-6月效果不明显，建议放弃（2015 Maudsley处方指南）。
刘铁桥教授，中南大学湘雅二医院教授，一级主任医师，博导，教研室主任。墨尔本大学公派访问学者。主持NIH、科技部重大项目、国家自然科学基金、WHO，省自然科学基金等20项。获科技成果奖6次。发表SCI论文40余篇，主编著作22部。 目前兼任中国医师协会精神科医师分会副会长；中国药物滥用防治协会常务理事及专家组成员；湖南省心身医学与行为医学专业委员会主委；湖南省精神科医师协会候任会长等。主编著作22部。为国家级规划教材《老年精神病学》、《精神疾病临床案例解析》主编，全国住院医师规范化培训教材《精神病学》副主编。2013年遴选为湖南省高层次卫生人才“225”工程首批精神病学学科带头人。
更多精彩会议内容，尽在大话精神。
投稿及医学服务请联系微信：dahuajingshen
或邮箱：dahuajingshen@126.com
长按二维码，关注大话精神