FDA忽视了艾司氯胺酮试验中的危险信号「专家意见 」

氯胺酮是一种麻醉剂，它可以在不抑制呼吸的情况下减轻你的疼痛，它还是一种致幻剂，可以让你兴奋起来，同时几乎没有致命的过量服用的风险。今年3月份，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一种名为艾司氯胺酮(esketamine)的氯胺酮类药物，用于治疗难治性抑郁症患者。与此同时，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂，商品名为Spravato，作为一种神奇的药物被引入，并被退伍军人事务部等主要医疗保健提供者所接受。

批评人士说，问题在于该药物的制造商Janssen向FDA提供的证据充其量也只能算是有限的，而且当时也只是在有限的试验中奏效。它没有提供有关Spravato长期使用超过60周的安全性的信息。3名服用该药的患者在临床试验中死于自杀，而对照组则没有。

迫于政治压力， FDA迅速批准了治疗危及生命的药物。据公开录音、文件和对参与者的采访显示，尽管Spravato在市场上的亮相赢得了公众的掌声，但在为期一天的审查会议以及该机构自己的简报材料中，也表达了一些深深的疑虑。

Jess Fiedorowicz博士审查了该药物，他是爱荷华州爱荷华大学情绪障碍中心主任，FDA顾问委员会成员之一，在听到证据后描述其益处“几乎肯定被夸大了”。他预计委员会至少会做出一个有分歧的决定。但是，它获得了强烈的支持，这让他感到意外。

艾司氯胺酮的审批轨迹表明，在FDA的许可下，制药商可以一步一步地利用FDA审批过程中的捷径，通过安全性和有效性审查，将一种利润丰厚的药物推向市场。

第一步：2013年底，Janssen让FDA将艾司氯胺酮指定为“突破性疗法”，因为它显示出迅速逆转抑郁症的潜力。这一潜力是基于一项为期2天的研究，其中30名患者静脉注射了艾司氯胺酮。

第二步：监管机构和药品制造商之间的讨论可能会影响该机构所需证据的数量和质量。就Spravato而言，他们涉及的问题包括“在患者抑郁症被认为是难治性或治疗抗性之前必须服用多少药物？”以及“需要多少成功的临床试验才能获得FDA的批准?”

第三步：任何先前的协议都可能使FDA的专家咨询委员会在做出裁决时受到阻碍。Fiedorowicz博士对Spravato弃权，因为虽然他认为Janssen的研究设计有缺陷，但FDA批准了它。

专家小组根据监管机构和Janssen确定的足够证据，排除了该药物的嫌疑。美国国家心理健康研究所的副主任Matthew Rudorfer博士的结论是“益处大于风险”。但其他也投赞成票的人则更加明确地表达了他们的不安。明尼阿波利斯市Fairview Health Services的药物安全系统总监StevenMeisel说:“我不认为我们已经真正理解，当你连续几周、几个月甚至几年服用这种药物时，会发生什么。”

鼻喷剂为专利提供了一条途径

Spravato只有在经过认证的机构的监督下才能使用，在那里，患者在服用药物后必须接受至少两个小时的监测，以观察副作用，如头晕、血压升高等副作用，并降低滥用风险。患者使用它时必须服用口服抗抑郁药。

尽管有这些要求，强生(Johnson)旗下的Janssen公司还是为自己的新产品进行了辩护。Janssen发言人Kristina Chang在一份电子邮件声明中写道：“直到最近FDA批准了Spravato，医疗服务提供者才有了新的药物选择。”

艾司氯胺酮是近30年来第一个被批准用于治疗严重抑郁症的新药

尽管氯胺酮多年来一直被用于治疗抑郁症和创伤后应激障碍，但制药商在向FDA证明氯胺酮对治疗抑郁症和创伤后应激障碍有效的研究中几乎没有获得任何利润。但是一种从氯胺酮中提取的艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂(在一些研究中)药效更强，可以作为一种新药申请专利。

虽然Spravato治疗的第一个月的费用超过4700美元(不包括监测或口服抗抑郁药的费用)，但保险公司更有可能报销Spravato而不是氯胺酮，因为氯胺酮未被批准用于治疗抑郁症。药物安全专家Meisel博士在接受采访时说，这种药物“对大多数服用它的人”不起作用。“但对那些有效的人来说，这是戏剧性的。”

对打破先例的担忧

尽管该药物已经取得突破性进展，因为它在24小时内就有可能产生结果，但这些试验的说服力还不足以让FDA给它贴上“快速见效”的标签。FDA通常要求申请者提供至少两项临床试验来证明该药物的有效性，“每一项都要有说服力”。Janssen只提供了一项成功的短期双盲试验。另外两项用于测试疗效的试验都没有达到预期效果。

为了达到两项试验的门槛，FDA打破了精神药物的先例，并允许该公司计算一项试验来研究不同的主题：复发和缓解趋势。但是，根据定义，试验中的每位患者都已服用并观察到艾司氯胺酮带来的改善。更重要的是，在一些临床医生用来衡量抑郁症严重程度的60分量表上，与安慰剂治疗相比，单次正面疗效试验仅显示抑郁症症状改善了4分。一些委员会成员指出，这项试验并不是真正的盲法，因为参与者可以意识到他们服用这种药物的副作用，比如暂时性的灵魂出窍。

最后，FDA降低了“难治性抑郁症”的标准。最初，为了纳入研究，试验参与者必须在两类口服抗抑郁药物中失败。不到两年之后，FDA放宽了这一定义，称患者只需要服用两种不同的药物，无论这两种药物属于哪一类。参与Janssen唯一成功的药效试验的227人中，有49人只服用了一种口服抗抑郁药。“他们淘汰了真正的难治性患者，”医学博士ErickTurner说。

6名参与者在研究中死亡，3名死于自杀。Janssen和FDA认为这些死亡与该药无关，并指出数百名参与者的死亡人数较低，且缺乏规律。他们还指出，自杀行为与严重抑郁症有关。但是试验研究中，那些在过去6个月有自杀想法，并有自杀意图的人，或在前一年有自杀行为史的人，都被排除在外。

在《美国精神病学杂志》发表的一篇评论中，研究氯胺酮的斯坦福大学研究员Alan Schatzberg博士表示，可能存在“长期戒断反应引起的联系，正如阿片类药物所报道的那样，因为氯胺酮似乎与大脑的阿片受体相互作用“（Am J Psych. doi：10.1176/ appi.ajp.2019.19040423）。

参考文献

Emmarie Huetteman, Kaiser Health News. FDA overlooked red flags in esketamine testing. Publish date: June 12, 2019.

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