研究发现精神病中基因的异常表达，并提出可能的治疗方法「研究速递 」

一项新的研究表明，许多以前与自闭症相关的基因的异常表达也出现在暴力精神病的病例中。研究人员利用干细胞技术分析了精神病暴力犯罪者脑细胞中基因和蛋白质的表达。发表在《分子精神病学》上的这一发现可能会为精神病的治疗开辟新的途径。这项研究是由东芬兰大学、赫尔辛基大学和瑞典卡罗林斯卡学院合作开展。

在发达国家，相对较小的反社会犯罪者犯下了大部分暴力犯罪。反社会人格障碍(antisocial personality disorder, ASPD)在普通人群中的患病率为1-3%，在监狱人群中的患病率为40-70%，其最严重的表现形式为精神病，在普通人群中的患病率为1%左右，在被监禁的罪犯中患病率为10-30%。ASPD具有攻击性、敌意、麻木不仁、操纵性、欺骗性、冲动性等特征，精神病是ASPD的一种极端表现。严重的反社会和犯罪行为具有重要的遗传成分。但它是否与神经元中基因或蛋白质的异常表达有关，至今仍不清楚。

到目前为止，只有一项研究报道了对ASPD具有全基因组意义的贡献基因，尽管有两项研究发现单核苷酸多态性与广泛的反社会行为之间存在关联。LINC00951是与ASPD监禁罪犯相关的基因，编码长基因间非编码RNA，尤其是在额叶皮质和小脑中表达。其功能尚不清楚，但它与自身免疫性疾病有关。与成人反社会行为相关的基因ABCB1也在大脑中高度表达，并与物质滥用有关。

目前尚不清楚严重反社会和犯罪行为的潜在分子途径，但有初步证据表明，在反社会个体中存在内源性阿片系统和脑阿片受体的失调。导致低血糖的葡萄糖代谢异常也被认为是暴力犯罪的最强预测因子。最近的一项研究还发现，免疫相关基因组与反社会行为之间存在关联。

本研究旨在通过使用诱导多能干细胞（iPSC）来源的皮质神经元和星形胶质细胞来研究精神病的神经生物学背景。研究人员利用干细胞技术分析了与精神病有关的基因和蛋白质的表达。研究参与者的皮肤细胞被用来制造多能干细胞，然后分化成皮质神经元和星形胶质细胞。研究人群包括精神病性暴力犯罪者和健康的对照组。由于精神病伴随药物滥用，研究人群还包括非精神病药物滥用者。这使得研究人员有可能确定哪些异常与精神病完全相关。

研究表明，精神病与基因表达和免疫应答相关的分子通路的改变有关。这些基因可能与精神病中缺乏同理心和情绪冷漠有关，因为一些研究已将这些基因与自闭症和社交互动联系起来。在神经元中，精神病与RPL10P9和ZNF132的显著上调以及CDH5和OPRD1的下调相关。星形胶质细胞中，RPL10P9和MT-RNR2表达上调。这些基因的表达解释了30-92%的精神病症状的变异。精神病还与葡萄糖代谢和阿片系统相关蛋白表达的改变有关。

总之，在习惯性暴力犯罪者中，ZNF132在神经元中的表达，以及神经元和星形胶质细胞中的RPL10P9均有显著异常，这些发现与精神病症状的严重程度密切相关。这里观察到的蛋白水平的变化指向胰岛素敏感性和葡萄糖代谢的改变，并且之前的文献已经表明，葡萄糖代谢异常是暴力犯罪的唯一预测因子，其预测准确性可以超过PCL-R。研究者还观察了阿片类物质系统的变化，该系统已被证明支持人类和非人类灵长类动物之间的亲社会功能，如移情作用。研究结果显示阿片类δ受体基因的表达下降与这些之前的研究发现一致。最近的一项理论表明，缺乏内源性阿片类物质系统会导致反社会人格，这一理论认为，反社会个体试图通过药物滥用、冲动、寻求感觉、攻击性和滥交行为的奖励效应来刺激其功能失调的阿片类物质系统。

本研究数据表明，阿片类药物系统的功能障碍有助于精神病的表型，支持最近提出的观点，即部分阿片类药物受体激动剂，如(+)-纳洛酮可能是第一个有效的精神病治疗方法。而长期注射纳曲酮或丁丙诺啡来平衡阿片类药物系统也可能是治疗精神病的可行方法。

参考文献

Jari Tiihonen et al.Neurobiological roots of psychopathy, Molecular Psychiatry (2019). DOI: 10.1038/s41380-019-0488-z

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