首发精神分裂症急性治疗中，阿立哌唑、奥氮平和利培酮如何选择？「研究速递 」

利培酮、奥氮平和阿立哌唑是中美两国精神分裂症患者最常用的三种抗精神病药物。每一种药物都有不同的药理机制和不同的安全性，而疗效的差异则不那么明显和明确，尤其是在首发精神分裂症（FES）中。

由于药物选择是基于证据和过去的治疗经验，而FES患者缺乏过去的治疗经验，因此证据变得更加重要。虽然预期阿立哌唑的耐受性更好，但与奥氮平和利培酮相比，阿立哌唑对慢性患者的总体精神病理学疗效不一，要么不如奥氮平或利培酮，要么具有同等疗效。此外，FES中的两项随机对照试验(RCT)表明，在阴性症状方面，阿立哌唑可能优于利培酮。在慢性精神分裂症患者和FES患者中，奥氮平和利培酮可能有类似的疗效。然而，在慢性患者和FES中，奥氮平对心脏代谢不良反应有特殊的影响，而利培酮与催乳素升高有关，阿立哌唑耐受性较好。

此外，目前还没有RCT研究评估这三种最常用的抗精神病药物的疗效。为了对FES的药物选择提供额外的、急需的证据，中外研究者们进行了一项开放标签的RCT头对头研究，对利培酮、奥氮平和阿立哌唑进行了比较。本项研究的并列第一作者为北京大学第六医院程章及原岩波，通讯作者为北京大学精神卫生研究所于欣教授及美国Hofstra Northwell医学院Christoph U. Correll教授。

研究方法

该研究在中国的六家医院进行：北京大学第六医院、首都医科大学附属北京安定医院、北京回龙观医院、上海交通大学医学院附属精神卫生中心、四川大学华西医院及中南大学湘雅二院。

纳入标准为：(a)年龄18-45岁;(b)基于DSM-IV第I轴障碍患者版(SCID-I/P)结构化临床访谈及精神分裂症的当前诊断；(c)疾病持续时间≤3年;(d)连续抗精神病治疗<4周，累计抗精神病治疗<12周;(e)能够理解面试内容并提供书面知情同意书。排除标准包括：(a)目前存在主要医疗状况；(b)过去或当前酒精/药物依赖；或(c)奥氮平、阿立哌唑或利培酮的禁忌症。

患者随机接受利培酮(3-6mg/天)、奥氮平(10-25mg/天)或阿立哌唑(15-30mg/天)。允许口服苯海索(2-6mg/天)或异丙嗪(25-75mg/天)，但都不是预防性的。如有必要，可少量使用辅助药物劳拉西泮(0.5-1.5mg/d)。疗效采用阳性和阴性症状量表(PANSS)测定，主要疗效指标是PANSS总分自基线至终点的变化，次要疗效指标包括PANSS分量表评分变化，部分应答（PANSS减分≥30%）和完全应答（PANSS减分≥50%）。耐受性评定采用UKU精神药物不良反应量表，用个人和社会表现量表(PSP)进行功能评定。

结果

共有498名FES受试者随机接受阿立哌唑(n=165)、奥氮平(n=168)或利培酮(n=165)。利培酮、奥氮平、阿立哌唑剂量分别为3.7±1.2mg、16.0±4.9mg、17.6±5.2mg。与利培酮或阿立哌唑组相比，奥氮平组患者合并药物的比率较小(p<0.01)。

疗效

主要疗效结果。在整个8周的时间内，三组患者的PANSS总分均显著下降(p<0.001)。从基线到研究终点，利培酮组PANSS总分下降39.0 (SD=17.6)，奥氮平组下降36.1 (SD=17.7)，阿立哌唑组下降33.8(SD=16.6)。利培酮对PANSS总分的降低在第4周和第8周均显著高于阿立哌唑和奥氮平(p<0.01和p<0.05)。

次要疗效结果。所有次要疗效参数在整个研究过程中均有显著改善(p<0.001)。利培酮组第8周PANSS阳性评分（p<0.01）和第4周PANSS一般精神病理学评分（p <0.05）优于阿立哌唑组，第4周PANSS阴性症状评分优于奥氮平和阿立哌唑(p < 0.05)。

累积反应率(PANSS总分下降≥30% )方面，阿立哌唑、奥氮平和利培酮之间没有差异 (分别为70.1%、73.5% 和74.8%；p=0.707)。但与阿立哌唑相比，利培酮具有更强烈的反应 (PANSS总分下降50%，第4周：18.4% vs. 9.2%，χ²=5.80，p<0.05，第8周：37.8% vs. 26.6%；χ²=3.87, p<0.05)。在第8周时，奥氮平呈现出优于阿立哌唑的趋势 (36.4%；χ²=2.86,p=0.091)。

图1  三种抗精神病药改善症状（PANSS总分及分量表评分）及功能（PSP）的比较

社会功能。在第4周和第8周，三种治疗方法均能显著改善PSP (p < 0.001)。利培酮在第4周和第8周均明显优于阿立哌唑(p < 0.05)。

安全性和耐受性

利培酮组(p<0.05)、奥氮平组(p<0.01)体重明显增加，而阿立哌唑组(p=0.94)则没有。奥氮平与最多的体重增加(p<0.01)和体重增加≥7%的最高发生率相关(p<0.001)。针对UKU量表中的不良反应，无论是发生不良事件的患者比例，还是临床医生及患者评估的副作用的严重程度，三组之间均无显著差异。在自主神经副作用方面，三种药物的影响也是类似的。奥氮平组在第8周时出现更多的精神副作用（p<0.01），第4周（p<0.001）和第8周（p<0.05）的其他副作用更多，但第4周（p<0.05）和第8周（p<0.01）时的神经系统副作用更少。第4周和第8周时，奥氮平组的EPS发生率均显著低于利培酮（p<0.01，p<0.05）及阿立哌唑（p<0.01，p<0.001）。

利培酮组女性患者在第4周（p<0.01）和第8周（p<0.001）时的月经异常显著多于阿立哌唑，第8周时显著多于奥氮平（p<0.05）。男性患者出现性功能副作用的比例在三组间无显著差异。

表2  三种抗精神病药副作用的比较  

结论

据我们所知，这是针对FES患者最大的随机、头对头试验，也是FES中对三种常用抗精神病药物利培酮、奥氮平和阿立哌唑的最大比较。

结果表明，利培酮在总体精神病理学方面似乎优于奥氮平和阿立哌唑；与阿立哌唑相比，利培酮在阳性症状和PSP方面也有一定的优势。三种药物的总体副作用没有显著差异。体重增加副作用方面，阿立哌唑显著优于利培酮，阿立哌唑及利培酮均显著优于奥氮平；月经副作用方面，阿立哌唑显著优于利培酮及奥氮平；精神副作用方面，阿立哌唑及利培酮均显著优于奥氮平；EPS及抗胆碱能药物使用方面，奥氮平显著优于利培酮及阿立哌唑。

总之，利培酮对FES的疗效和功能改善优于阿立哌唑，耐受性较好。阿立哌唑是避免短期体重增加的较好选择。选择奥氮平可避免神经系统不良反应。然而，这些结果对于某些亚组患者的临床意义和相关性仍不清楚，需要进一步的研究来阐明FES患者中抗精神病药物的相对有效性和耐受性。

参考文献

Zhang Cheng, Yanbo Yuan, Xue Han, Lei Yang,Shangli Cai, Fude Yang, Zheng Lu, Chuanyue Wang, Hong Deng, Jingping Zhao,Yutao Xiang, Christoph U Correll, and Xin Yu. An open-label randomised comparison of aripiprazole,olanzapine and risperidone for the acute treatment of first-episode schizophrenia: Eight-week outcomes. J Psychopharmacol. 2019 Sep5:269881119872193. doi: 10.1177/0269881119872193. [Epub ahead of print]

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