精神障碍是一种常见的慢性疾病，病程多迁延不愈。据统计显示，目前我国成人精神障碍总患病率为17.5％，其中心境障碍的患病率为6.1％、精神分裂症的患病率为1％。由精神和物质使用障碍造成的疾病负担占我国所有非传染性疾病的13％，排在第三位（仅次于心血管疾病和癌症），给国家、社会、患者及家属带来巨大负担。目前精神障碍的病因和发病机制尚不清楚。以往的研究显示，遗传因素在精神障碍发病过程中发挥重要作用，如精神分裂症的发病风险与MTHFR、FKBP5基因多态性有关。其中四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）基因多态性能够增加精神分裂症、阿尔茨海默病等多种精神障碍的患病风险，可能的机制为MTH FR基因多态性影响甲硫氨酸循环中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）向甲硫氨酸（Methionine，Met）的转化过程，进而导致精神障碍患者的血清Hcy水平发生紊乱。
近年来，许多学者围绕“精神分裂症患者血清Hcy水平是否发生改变”这一科学问题展开研究，大多数研究发现精神分裂症患者的血清Hcy水平显著增高，但尚未得到一致结论。2006 年，Muntjewerff等对既往的研究进行了一项meta分析，结果显示血清Hcy水平每增加5μmol/L，精神分裂症的患病风险将增加70％。依据前期的研究结果，一些学者进一步围绕“抗精神病治疗能否影响血清Hcy水平”和“对高血清Hcy水平进行干预是否能改善预后”等科学问题进行了探索。其中一项关于对首发精神分裂症患者予利培酮治疗的研究结果显示，抗精神病药物治疗的疗效与血清Hcy水平下降呈正相关；另一项研究通过纳入血清Hcy水平>15μmol/L的精神分裂症患者进行随机双盲对照，结果发现，与安慰剂相比，予维生素B治疗3个月后，随着血清Hcy水平的降低，精神症状也得到明显改善。尽管目前的研究结果不太一致，但也为精神分裂症的临床治疗提供了新的方向。综上所述，作者认为精神分裂症患者的血清Hcy水平较健康人升高，通过干预血清Hcy水平可能能够改善患者的预后。
与精神分裂症类似，抑郁症患者血清Hcy水平变化情况也受到了一些学者的关注。目前大多数研究结果显示，抑郁症患者血清Hcy水平明显增高。一项通过对重度抑郁症患者的血液与脑脊液样本进行检测的研究，结果发现抑郁症患者血清Hcy水平显著增高，并伴随着血清叶酸以及脑脊液叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、单胺类神经递质的下降。根据抑郁症患者血清Hcy水平显著增高的研究结果，一项利用叶酸和维生素B12对血清Hcy水平增高的老年患者进行干预的随机对照试验，研究结果发现，干预后血清Hcy水平显著降低，但抑郁症状未见明显缓解；另一项研究纳入了4331名老年女性受试者进行为期7年的随访，结果发现，长时程、大剂量的补充叶酸和维生素B并不能降低抑郁症的发病风险。所以作者认为，抑郁症患者血清Hcy水平可能要高于正常健康人，降低血清Hcy水平不能改善抑郁症患者的症状。针对这一结果，我们还需进行更深入地研究，以期更好地了解抑郁症的病因和发病机制。
目前双相情感障碍的病因和发病机制也不明确，既往关于双相情感障碍与血清Hcy水平的大多数研究结果显示，双相情感障碍患者的血清Hcy水平明显增高。一项通过比较198名双相情感障碍患者与84名健康受试者血清Hcy水平的研究，结果发现双相情感障碍患者血清Hcy水平升高的发生率显著高于健康人群。但值得我们思考的是，在双相情感障碍的治疗中，锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪等心境稳定剂可以增加患者血清Hcy水平，其中周双桨等研究结果发现锂盐导致高血清Hcy水平发生率要高于丙戊酸，这一研究结果与前面几种疾病降低Hcy水平症状得到改善的推论似乎不相符，所以需要进一步的探索，同时心境稳定剂的使用是否会通过增加血清Hcy水平进而增加心血管问题，也是值得我们进一步思考的临床问题。总之，大多数研究结果显示，双相情感障碍患者的血清Hcy水平有所增高，但也应注意心境稳定剂对血清Hcy水平的影响，此外，是否可以通过血清Hcy水平来预测双相情感障碍患者对心境稳定剂的敏感性，也值得进一步研究。
综上所述，目前研究普遍认为精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍患者的血清Hcy水平均增高，但精神分裂症较抑郁症和双相情感障碍的证据更为充分。血清Hcy水平增高引起精神疾病的可能机制为：①高Hcy具有神经毒性作用，Hcy通过激活或者抑制N-谷氨酸受体，参与精神疾病的发生发展；②Hcy能够增加凋亡蛋白Bax与抑制抗凋亡基因Bcl-2的表达，从而触发神经元的凋亡程序，引起脑功能障碍；③Hcy能够加剧氧化应激反应，引起抗氧化酶活动及其他氧化应激反应指标的异常，进而导致精神疾病的易感性增高；④Hcy增高直接反应了甲硫氨酸循环的受阻，该循环受阻可引起体内甲基化水平降低，最终导致多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等脑内神经递质的合成障碍，进而导致精神疾病的发生。此外，有研究结果显示强迫症、孤独症等精神疾病的血清Hcy也发生了改变，但都未得到一致结果。所以，目前研究结果异质性较大的原因可能是：各类精神疾病间的症状错综复杂，而目前ICD与DSM诊断标准是根据症状学进行分类的，医生的主观性强，会导致疾病的误诊率高、敏感性差，在今后的研究中我们可考虑根据症状进行划分，以探讨症状与血清Hcy变化间存在相关关系，从而依据临床症状对血清Hcy水平进行干预，为精神疾病的精准治疗提供可能性。除此之外，我们可通过研究MTHFR基因多态性和表观遗传学与精神疾病的相关关系，从而找出高危因素，并针对高危人群进行早期的干预，以达到精准预防和更好的帮助患者，实现从科学研究向临床应用的转化。
精神疾病是一类病因未明的复杂疾病，由于症状之间相互重叠，不同时期症状表现不一，常被误诊，据统计约1/4处于抑郁相的双相情感障碍患者被误诊为抑郁障碍，约有1/3的抑郁患者对某种抗抑郁药物治疗无效，故为了提高诊断正确率及治愈率，了解精神疾病的病因和发病机制是一个亟待解决的问题，甲硫氨酸循环的紊乱在精神疾病发生发展过程中的可能发挥一定的作用，未来我们可以融合人工智能、流行病学、基因组学、蛋白组学及脑网络组学等多学科，对该问题展开研究，从而更好地了解精神疾病可能的发病机制，以期为精神疾病的诊断及治疗提供新的思路和方法。本文摘选自：李居艳,阙建宇,张静,陈景旭. 《同型半胱氨酸与精神疾病的研究进展》，国际精神病学杂志，2019年第46卷第1期。北京市属医院科研培育计划项目（基金号：PX2016067）
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