如何为精神分裂症患者选择抗精神病药物？「临床必备 」

精神分裂症是一种严重的进行性和衰退性疾病，包括三个主要症状域：阳性，阴性和认知症状。精神分裂症患者的预期寿命较低，并患有多种躯体疾病。精神分裂症的病因尚不清楚，可能有许多不同的病理生理途径涉及到多巴胺和谷氨酸之间的相互作用。

精神分裂症的主要治疗药物是抗精神病药，其对多巴胺D2受体起拮抗作用或部分激动作用。第二代抗精神病药(SGAs)也对其他受体起作用，包括拮抗5-HT2a受体。虽然这些药物可以减轻阳性症状，但阴性和认知症状改善的可能性较小。抗精神病药物也会引起运动障碍，如锥体外系症状(EPS)和迟发性运动障碍(TD)、代谢综合征以及其他令人痛苦的副作用。

尽管如此，坚持抗精神病药物治疗已被证明可以延长生命。平衡精神分裂症症状的治疗，同时控制抗精神病药物引起的副作用，是治疗精神分裂症的一个重要挑战。本文探讨在选择精神分裂症药物时需要考虑哪些因素，包括抗精神病药物的疗效和耐受性，以及治疗依从性的重要性，尤其是在精神病发作初期。

精神分裂症：治疗还是不治疗？

与一般人群相比，精神分裂症患者的预期寿命缩短了约15年，主要死亡原因是心血管疾病。精神分裂症患者更有可能有久坐不动的生活方式、肥胖和与烟草相关的疾病，但他们的卫生保健服务利用率较低。作为一类药物，SGAs和低效能的第一代抗精神病药物(FGAs)已知会加速代谢紊乱，如胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常和酮症酸中毒，这些都是心血管疾病的先兆。这就提出了一个问题，精神分裂症患者的过早死亡是由疾病及其后遗症引起的，还是由治疗引起的？在最近的一项系统回顾和荟萃分析中，探索了精神分裂症患者长期死亡率与抗精神病药物使用之间的关系，结果发现，与没有接受抗精神病药物治疗的患者相比，任何抗精神病药物暴露的患者全因死亡率较低（合并风险比率0.57，p <.001）。尽管长期使用抗精神病药物可能与代谢副作用有关，但现有证据表明，服药具有良好的风险收益比。

选择药物的因素

1、第二代抗精神病药还是第一代抗精神病药?

SGAs在市场上被认为比FGAs更有效、耐受性更好，一些较新的抗精神病药物(卡利拉嗪、依匹哌唑、鲁拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮)都被认为是SGAs。人们可以推断，这支持了SGAs比FGAs更有利。然而，支持这一前提的证据是缺乏的。SGAs和FGAs之间的生活质量测量结果相互矛盾，虽然SGAs较FGAs更不容易发生EPS和TD，但这一风险并没有被消除。与FGAs相比，对57项研究的荟萃分析表明，SGAs将TD的年发生率降低到三分之一。问题可能在于FGAs和SGAs的分类系统，这意味着每个类都是同质的，个体抗精神病药之间存在显著差异。每一种抗精神病药物都有独特的结合位点和副作用，导致不同的疗效和耐受性。

大多数比较FGAs和SGAs的研究使用氟哌啶醇作为对照物，氟哌啶醇是一种高效抗精神病药，可增加EPS和TD的风险，尤其是在高剂量时。这限制了比较试验的适用性，因为中效或低效FGAs可能会导致不同的结果。一项荟萃分析表明，没有足够的证据支持或反对所有FGAs都具有同等效力。同样地，SGAs也不是一个同质群。

虽然SGAs与FGAs作为一个类别的效能差别不大，但单个SGA可能具有独特的优势。一项对150项双盲研究的荟萃分析发现，氯氮平、奥氮平、利培酮和氨磺必利(美国没有)明显比FGAs更有效，而其他SGAs则没有显著差异。耐受性差异有助于指导治疗，以平衡代谢问题与EPS和TD的风险。

总的来说，尽管单个药物之间存在很大差异，但SGAs作为一个类别会引起更大的代谢不良反应，并降低运动障碍的风险。对治疗反应的异质性，再加上药理学差异，表明抗精神病药物的选择应该着眼于个体患者和药物，使用“N of 1”的方法，而不是药物类别。

2、疗效

大量来自抗精神病药物荟萃分析的证据建立了三个“层次”的疗效：

• 1)氯氮平始终显示出优于其他治疗方案的优越性；

• 2)奥氮平、利培酮和氨磺必利的疗效明显优于FGAs和大多数其他SGAs；

• 3)其余抗精神病药物也同样有效。

一些证据表明，喹硫平和齐拉西酮可能不如其他一些SGAs，尽管喹硫平经常以低剂量用于镇静作用。

虽然SGAs和FGAs在治疗阴性症状方面比安慰剂有统计学意义上的显著改善(效应值分别为-0.579和-0.531)，但根据临床整体印象量表(CGI)的测量，这些改善在临床意义上并不显著。类似地，一项单独的荟萃分析发现，几乎没有证据支持单独使用抗精神病药物治疗阴性症状。在行业赞助的试验中，相较于利培酮，卡利拉嗪可能有希望改善阴性症状(CI -0.48- -0.11)，但阳性症状没有优势。

在确定缺乏治疗效果和更换药物之前，要确保药物的剂量已经优化并使用了足够长的时间。对于氯氮平，这可能意味着超过6周或12周。还应努力限制混杂因素，如药物不依从、药物滥用和药代动力学或药效学失败。过早停药会导致多药治疗和复杂的用药方案，从而导致副作用和依从性困难。

3、耐受性

一种药物要想在“现实世界”中有效，除了要有疗效外，还需要有耐受性。只关注药效可能会忽略个体抗精神病药物副作用的显著差异，而这可能会影响药物的依从性。

耐受性问题因抗精神病药物而异。SGAs的广泛应用导致了心脏代谢副作用的增加，EPS和TD则相应下降。有时，疗效与心脏代谢耐受性呈负相关。氯氮平和奥氮平虽然非常有效，但可能导致体重和血糖增加，这可能是因为它们与5-HT2c和组胺H1受体的亲和力最大。抗精神病药物初治患者在前六周内，会出现最显著的体重增加。鲁拉西酮和齐拉西酮，其次是阿立哌唑，引起的体重和血糖升高的幅度最少。齐拉西酮、氨磺必利和舍吲哚引起的QTc延长最多。利培酮的活性代谢产物利培酮和帕利哌酮具有很高的剂量依赖性EPS，并引起催乳素的最大增加。

氟哌啶醇并不能代表所有的FGAs。虽然它对体重影响中等，但EPS、TD和全因停药率很高。正如CATIE精神分裂症试验所表明的，并非所有FGA都存在运动障碍风险增加的趋势，中效FGA与四个受测SGA就没有显著差异。有些人建议根据EPS的风险将FGAs和SGAs重新分类。同样，也许我们应该考虑一个基于心脏代谢作用的分类系统，在这种情况下，使用间接和直接的抗精神病药比较的荟萃分析可以作为辅助药物选择的参考。

4、全因停药率

在20种明显降低停药率的抗精神病药物中，氨磺必利、奥氮平、帕利哌酮和氯氮平是全因停药率最低的药物，而氟哌啶醇是最高的。一项单独的荟萃分析进行了SGAs的直接比较，支持这些发现，证实氯氮平、奥氮平和利培酮优于其他几种SGAs，而喹硫平相对较低。

患者类别

1、首发精神分裂症

未经治疗的精神疾病(DUP)的初始持续时间延长，与症状和功能恢复差以及总体长期预后不良有关。短DUP与抗精神病治疗的更大反应相关，从而增强了疾病快速识别和治疗的重要性。首发精神病(FEP)对初始治疗的反应率很高，80%的患者在PANSS评分或BPRS评分方面较基线降低至少20%。这些患者通常比较年轻，表现出明显的阳性症状，而不是较难治疗的阴性或认知症状。

19项随机对照试验（n=2669）的成对网络荟萃分析评估了精神分裂症首发患者的抗精神病药物治疗。虽然氟哌啶醇是一种次优的初始治疗方法，但在不同的SGAs之间几乎没有疗效差异。作者建议根据副作用选择治疗方法。

在一项随机的、开放标签的疗效试验中，202名接受药物治疗的FEP患者被随机分为阿立哌唑组(78例)、齐拉西酮组(62例)和喹硫平组(62例)，并随访3年以评估所有原因的治疗中断情况。3年的总停药率达到81.7%(与CATIE研究相似)。然而，超过四分之三(76.4%)的患者在随访的第一年就停止了治疗。与齐拉西酮(251天)或阿立哌唑(452天)相比，喹硫平的全因停药的中位时间明显缩短(60天)，主要是由疗效不佳引起的。

当FEP发生在18岁之前时，就被认为是早发性精神分裂症(EOS)，并预示着潜在的恶化。指南和荟萃分析对EOS的常见发现包括：

• 1)抗精神病药物比安慰剂更有效；

• 2)SGA和FGA的疗效相同；

• 3)SGA的耐受性优于FGA；

• 4)青少年比成人更容易出现抗精神病药物的副作用，主要来自FGA的EPS，SGA的代谢副作用。

基于这些发现，建议在EOS中个性化选择抗精神病药物，同时考虑药物的副作用、医疗共病和患者的偏好。

2、难治性精神分裂症

大约三分之一的精神分裂症患者对抗精神病药物的反应不足，被认为是难治性精神分裂症（TRS）。氯氮平已被证明在治疗精神分裂症中具有最大的疗效，被认为是治疗TRS的金标准。然而，对于TRS缺乏统一的诊断标准。认识到这种诊断的模糊性，一个工作组得出结论，将TRS的研究进行比较类似于“将苹果与橙子进行比较”，并就最低和最佳诊断标准建立了共识性指南。

尽管存在不确定性，但一项荟萃分析(n=240,564)显示，长期使用氯氮平治疗的患者总体自杀风险降低了2.9倍(95% CI=1.5-5.7)。此外，尽管有相当大的副作用负担，一项单独的荟萃分析发现，精神分裂症患者持续使用氯氮平治疗的长期死亡率，明显低于那些持续使用其他抗精神病药物的患者(死亡率比为0.56,95% CI = 0.36-0.85,p=.007)。考虑到所有因素，氯氮平在这一难以治疗的患者群体中仍然显示出最大的疗效，并且未得到充分利用。

专家意见

精神分裂症可能是一种具有多种不同生物亚型的异质性疾病。这是一个重要的区别，因为所有的精神分裂症患者不应该被统一地概念化。抗精神病药物选择的困境在于根据具体情况选择平衡疗效和耐受性的药物。虽然全因停药被认为是总体疗效的代表，但不应被认为是个体化治疗的替代。应考虑每个患者的优先事项，他们最关心的是：

• 1)从精神病理症状中解脱出来，在这种情况下，应该选择疗效良好的药物，如奥氮平或利培酮；

• 2)耐受性问题，在这种情况下，可以考虑使用鲁拉西酮、齐拉西酮或阿立哌唑。

精神分裂症患者经常出现许多合并症，但长期以来他们的医疗服务利用率却较低。这些合并症的病因可能是多因素的，但在心脏代谢障碍患者中选择耐受良好的药物是非常重要的。鲁拉西酮和齐拉西酮(均需与食物一起服用)，其次是阿立哌唑，可能是对心血管影响最中性的抗精神病药。阿立哌唑的另一个优点是可作为长效注射剂型，具有不同的给药频率。

精神分裂症患者的药物依从性风险很高，尤其是FEP患者。从本质上讲，提高依从性可以延长生命，应该成为治疗中的重点。虽然LAI抗精神病药有改善依从性的潜力，但它们未得到充分利用。有充分的证据表明，在早期疾病中，LAIs比口服抗精神病药物更有利。无论选择哪种抗精神病药物，FEP都有很高的治疗反应率，但反应率会随每次精神病复发而下降。这是选择具有良好副作用抗精神病药物的理想时机，最大程度地减少可能引发抗精神病药物停药的耐受性问题。

尽管各个抗精神病药物之间的副作用差异非常明显，但疗效差异则更为细微。氯氮平显示出最大的疗效，其次是奥氮平、利培酮和氨磺必利，然后是所有其余的抗精神病药物。为了最大程度地提高生活质量，一些患者可能愿意忍受各种各样的副作用。对于慢性精神分裂症患者，可能需要增加疗效的药物。在特殊情况下，如氯氮平治疗TRS或激越，卡利拉嗪治疗阴性症状，可进一步提高疗效。询问患者或患者家属，哪一种症状是最让他们痛苦的。

在未来，药物遗传学可能有助于精神分裂症的个体化治疗，然而，在此之前，临床医生应该根据患者的具体情况选择治疗方案。应特别考虑氯氮平和LAIs。氯氮平一直显示出优于其他药物的疗效，限制了因无效而引起的复发，降低了自杀倾向和全因死亡率。LAIs可以提高依从性，特别是在有家庭或社区支持的情况下。有几种可用的LAIs，可以根据不同的副作用选择药物。治疗依从性可能是精神分裂症治疗中最大的可改善问题，它可以预防复发，特别是在疾病的早期，可以导致一个更有利的病程。

参考文献

JustinFaden (2019): How do we select an antipsychotic for those with

schizophrenia? Expert Opinion on Pharmacotherapy, DOI: 10.1080/14656566.2019.1674284

推荐阅读

大话精神编译，转载请联系编辑部。

投稿请联系微信：dahuajingshen

或邮箱：[e-mail] 

长按二维码，关注大话精神