几乎在任何环境中都可以发现微生物。在人体中，肠道生态系统中发现的微生物数量最多。成人肠道微生物组比其人类宿主包含更多的基因，通常跨越整个分类树的60多个属。此外，肠道内的神经元数量仅次于大脑。近年来，很明显的发现是，肠道微生物群通过肠-脑轴与大脑进行交流。特别是从动物研究来看，肠道微生物组可以影响多种因素，包括2型糖尿病和重度抑郁症(MDD)的发展。有趣的是，肠道菌群与抑郁症相关的几种生理功能有关；这些功能在图1中进行了描述。![]()
图1 在健康和抑郁症人群中，肠道菌群对肠脑轴的影响。左图：稳定和平衡的肠道菌群对于正常的肠脑轴信号至关重要。右图：在重度抑郁症中，肠道菌群的改变在不同程度上对肠脑轴产生负面影响。
从临床角度来看，抑郁发作与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)失调有关，相反，抑郁症状的改善与HPA轴的稳定有关。肠道菌群在HPA轴的编程和反应中起作用。Sudo及其同事的一项研究表明，微生物群与HPA功能之间存在直接联系。除影响HPA轴功能外，微生物群还可以通过激活应激回路的神经元来直接影响中枢神经系统的功能。口腔给药的研究表明，肠道微生物可以通过激活迷走神经通路来介导应激反应。微生物组的改变也会导致免疫系统的过度激活，产生炎症细胞因子，这在抑郁症中是很常见的。最后，抑郁与微生物组产生神经活性代谢物的能力受损和肠屏障功能紊乱有关(见图1)。本文从三个方面论述了微生物组与MDD之间的相互作用。首先，讨论了影响MDD发病/发展的因素，这些因素也极大地影响了肠道微生物的组成——特别是饮食和压力生活事件。然后研究了微生物群和MDD之间的相互作用。研究者检查了表明MDD中微生物群改变的证据，并讨论了为什么在MDD治疗中应该考虑微生物群。最后，展望未来，并探讨微生物群如何成为MDD的治疗靶标。肠道菌群是一个高度动态的系统，随着时间不断发生变化。在MDD和微生物组的背景下，有两个特别突出的影响因素——即饮食和压力。其他因素，如运动和衰老，也已经被证明会影响微生物组的组成。虽然确切的机制目前还不清楚，但饮食可以显著地影响肠道菌群的组成。此外，饮食质量也会影响MDD的严重程度。例如，在一项大型横断面研究中，摄入叶酸和维生素B12相关的化合物与抑郁症的严重程度呈负相关。在一项涵盖16项研究的荟萃分析中，其中15项研究属于非临床抑郁症患者，结果发现，饮食干预显著改善了情绪，但没有改善焦虑。值得注意的是SMILES试验，这是一项为期12周的饮食干预，采用改良的地中海饮食来针对成年人的MDD，结果强力证明了饮食可以有效地缓解MDD症状。最近，压力对微生物群落的影响变得越来越明显。通常，报告的变化是在α多样性(定义为生态系统内的多样性)或β多样性(定义为生态系统之间的差异)的水平上，而不是涉及受影响的特定微生物。虽然在这一领域还需要进行大量的人体研究，但现有的证据表明，人类的微生物群落同样参与了母亲和早期生活的压力，高压力的微生物群中梭状芽胞杆菌属的多样性增加，这通常与炎症和疾病有关。除了饮食习惯和压力之外，其他已知的影响肠道菌群的因素也可能会间接影响MDD的发病或发展。这些因素包括昼夜节律、运动和衰老。研究表明，不仅是微生物群调节昼夜节律，而且昼夜节律紊乱也会影响肠道微生物群。越来越多的文献还研究了运动对肠道菌群和肠脑轴的影响。特别是，适度的运动已被发现对压力、免疫和能量平衡有积极的影响。但是，微生物组介导的运动对脑功能和MDD的积极作用的大小和性质仍有待研究。在老化过程中，微生物群落的稳定性会下降。但是值得注意的是，我们仍然缺乏对衰老的肠道微生物群的准确表征。我们很容易推测微生物群可能处于衰老和情绪的交叉点，然而，这一假设还需要在有针对性的大规模人群研究中进一步验证。
大量的研究，从不同的角度和实验方法，将肠道微生物组与MDD联系起来。现在不仅MDD的肠道菌群发生了明显的改变，而且一些研究也表明，将抑郁个体的菌群转移到一个健康的啮齿类动物中，可以引起接受者的抑郁样行为。近年来，越来越多的研究表明，与健康对照组相比，MDD患者肠道微生物组组成发生了变化，尽管这种变化的具体性质因研究而异。总体上，MDD患者的α多样性较低，细菌门的丰度较高，通常与炎症相关，如拟杆菌门。乳酸菌属和双歧杆菌属有时被报道对情绪有积极的影响。必须指出的是，即使抑郁的微生物群在组成上与普通人群不同，但这本身并不足以断定微生物群落在MDD发展中发挥了致病作用。抑郁症样行为增加的抑郁症患者和动物的微生物群中的总体趋势是：α多样性下降，与促炎状态相关的微生物相对丰富度增加，以及宿主体内炎症状态升高。微生物组的改变可以在不同程度上影响MDD的发生/发展。此外，包括精神药物在内的一些药物都可能影响肠道菌群的组成。同样难以证实和排除的是，人们推测精神药物的微生物靶向效应可能在这些药物的作用机制或副作用中发挥影响。最近的一项研究报告称，肠道微生物黄褐球菌代谢氟西汀并抑制其情绪影响作用。在一项大型体外研究中，包括精神药物在内的几种药物影响了人体肠道中常见的40种微生物的生长。虽然这项研究使用的是细菌单培养，因此没有考虑到微生物组的巨大复杂性，但它表明微生物组的组成将受到这些常见药物的影响。有趣的是，抗微生物作用不仅可以表达为抗精神病药物的副作用，而且也可以作为其抗精神病药物模式的一部分。许多研究也发现，常见SSRI类药物具有体外抗菌活性，这再次证实了精神药物可塑造肠道微生物群的观点。也许是一时兴起，最早研制出的两种抗抑郁药异烟肼和异丙酚最初被归类为抗生素，并作为抗生素在市场上销售。全新的药物微生物学领域关注的是肠道菌群在异种生物(通常是生物系统中不常见的合成分子)代谢中的作用。现在已知包括强心苷、化学疗法药物和免疫疗法药物在内的几个药物类别由肠道菌群代谢，但目前没有证据表明微生物干扰如何影响精神药物的代谢。现在需要更多的研究，特别是考虑到一些精神药物可以在体内和体外改变肠道微生物群的组成。在认识到微生物组和大脑之间存在一种持续的双向关系之后，我们有理由认为微生物组是MDD的治疗目标。MDD是一种复杂的疾病，许多患者对抗抑郁治疗没有反应，而其他一些患者则是有反应但没有完全缓解。任何替代方法都应该考虑其治疗价值，无论是与传统的抗抑郁药物联合治疗还是单独治疗。因此，微生物组代表了治疗MDD的潜在靶点。除了饮食干预，旨在改变微生物组组成的治疗可分为两类：益生元和益生菌。益生元被定义为人类不能消化的食物(如纤维)，并且对宿主的微生物组有有益作用。益生菌是对宿主有益的活的微生物。当益生元和益生菌同时使用时(这种情况越来越多)，就会使用“合生元”一词。专门为改善心理健康而设计的微生物组干预被称为心理生物学。事实上，已有大量研究报告了特定益生菌对情绪的有益影响。必须强调的是，像任何治疗方法一样，类型和数量很重要。同样重要的是，在临床前模型中观察到的有益效果需要在人类环境中进行复制和确认。在微生物学等相对较新的领域，批判的态度和精心设计的试验是不可或缺的。在寻找潜在疗法时，来自健康志愿者的粪便微生物组移植即代表了一种可行的方法。正如本综述前面所讨论的，微生物组特征，如微生物组成的改变，或α多样性，通常与MDD症状相关。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）已显示可以将这些特性转移给受体。虽然还没有专门的研究，但最近一项关于FMT对炎症性肠病影响的研究报告称，健康微生物组接受者的情绪得到改善，表明这项技术具有潜在的临床意义。还需要进行更多的研究，以确定是微生物还是它们的代谢物通过FMT技术产生了有益的影响。这篇综述旨在向那些熟悉MDD的神经学和精神病学领域的人介绍微生物组及其在疾病中的潜在作用。尽管研究还处于早期阶段，还有很多尚待了解，但微生物组为开发潜在的MDD新策略提供了新的途径。在整个综述中，研究者强调需要对抑郁症和微生物组进行更专门的人体研究。现有的许多人类研究样本量较低，这可能是肠易激综合症等混杂因素造成的。迫切需要对临床相关人群进行机理研究。在这方面，具有多个微生物组收集时间点的随机、对照试验是梳理出因果关系的关键。此外，需要对益生菌，益生元和其他针对微生物群的干预措施进行纵向研究，以验证这种心理生物学方法。
Bastiaanssen T F S, Cussotto S, Claesson M J, et al. Gutted! Unraveling the Role of the Microbiome in Major Depressive Disorder[J]. Harvard Review of Psychiatry, 2020, 28(1): 26-39.
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