抗精神病药物致体重增加是抗精神病药物治疗患者最常见的躯体不良事件，尤其是非典型抗精神病药物。由于其对心血管发病率和死亡率的影响，特别是现在第二代抗精神病药的使用已经扩展到其他精神健康疾病，如双相情感障碍和重度抑郁症，因此它特别值得关注。尽管在这方面做了大量的工作，但抗精神病药物引起的体重增加（AIWG）的机制目前仍不清楚。最近，关于抗精神药物引起的体重增加与体重调节激素(如瘦素)之间的关系，引起了极大的研究兴趣。鉴于此，研究人员已经揭示了瘦素在抗精神药物引起的体重增加中的作用。在此，我们总结并讨论瘦素与抗精神病药物特别是非典型抗精神病药物有关的体重增加之间联系的现有证据。瘦素是由脂肪细胞按比例产生的一种肽，它通过下丘脑水平的神经肽网络介导，控制食物摄入和能量稳态。它作为一种激素和细胞因子，也可以由乳腺、卵巢、骨骼肌、胃、垂体和淋巴组织少量分泌。近三十年来，大量研究特别关注了抗精神病药物对血清瘦素水平的影响，尤其是非典型抗精神病药物，主要研究药物为氯氮平、奥氮平、利培酮和喹硫平。尽管如此，我们实际上仍然不知道抗精神病药物是通过直接机制还是通过体重增加来引起瘦素升高的。根据已发表的文献，有几项研究倾向于将SGAs患者血清瘦素升高归因于体重增加，而不是这些药物对瘦素代谢的直接作用。2015年进行的一项荟萃分析(包括39项报告精神分裂症患者抗精神病治疗前后瘦素水平的研究)显示，瘦素与身体质量指数(BMI)之间存在显著的正相关，且作用程度中等。根据这项分析，奥氮平、氯氮平和喹硫平产生了适度的瘦素升高；同时，氟哌啶醇和利培酮与小而不显著的瘦素变化相关。由于瘦素是由脂肪细胞释放的，与脂肪量和储存量成正比，因此抗精神病药引起体重增加的患者血液中瘦素的增加，可能是体重增加的结果，这表明高脂血症状态更多的可能是结果而非原因。奥氮平、氯氮平和喹硫平可使瘦素水平升高，其原因是这些药物对毒蕈碱受体M3的亲和力更高，这是体重增加和其他副作用方面存在巨大差异的潜在原因。事实上，SGA诱导的体重增加可能是由于毒蕈碱M3受体以及5-HT1a，5-HT6和肾上腺素α2受体的激动，以及5-HT2c和5-HT1b，肾上腺素α1的拮抗所致。值得注意的是，FGAs对多巴胺D2受体的抑制作用以及对奖赏过程和身体活动的影响，也是FGAs引起体重增加的机制。根据前瞻性研究，第一次给药(SGAs)几小时后，血清瘦素水平较基线水平升高，似乎在6-10周达到峰值，并在数月内保持稳定。5-羟色胺(5-HT)是另一种在抗精神病药物诱导的体重增加中起作用的分子，其作用类似于瘦素，可促进减少食物摄入，增加能量消耗。此外，5-HT被归类为大脑饱腹因子，SGAs对5-HT受体的作用，尤其是对5-HT2c受体的抑制作用，可以证明其在AIWG中的意义。瘦素已被证明通过一氧化氮(NO)依赖性途径支持中枢5-HT转换，并且已证明，瘦素引起的中枢厌食症部分是由5-HT2c受体介导的。5-HT2c受体被认为通过调节黑皮质素及其前体POMC的传递来影响代谢功能，两者均表现出厌食作用。另一方面，大量证据表明，抗精神病药可以不通过增加体重的途径对瘦素代谢产生作用。例如，Monteleone等人发现，在氯氮平治疗的第一阶段，血清瘦素的显著升高与BW的总变化无关。他们假设，从理论上讲，这种升高可以向大脑发出立即需要抑制食欲和/或增加能量消耗的信号，以抵消由氯氮平引起的新陈代谢状态的紊乱。最近，Tsubai等人评估了在用氯氮平培养的成熟3T3-L1脂肪细胞中脂肪因子的表达，并发现了与组胺H1 / 5-HT2c受体的因果作用。他们得出的结论是，氯氮平，而不是布南色林，与瘦素分泌（以及其他脂肪因子的分泌）和脂肪细胞增大有强烈而直接的相互作用。因此，这种药物对代谢紊乱的作用也与直接作用于脂肪细胞调节食物摄入的机制有关。一些研究还支持瘦素和瘦素受体基因多态性对AIWG影响的理论，因为这些基因的突变会导致肥胖，食欲亢进和胰岛素抵抗以及免疫和生殖障碍。例如，Brandl等人在研究181位精神分裂症或分裂情感性患者中瘦素和瘦素受体基因多态性对与SGA相关体重改变的影响时，发现LEP（而非LEPR）基因变异对AIWG有影响。也有人假设AIWG可能是由于瘦素受体脱敏所致，可能是涉及5-HT2C受体基因位点的遗传易感性的结果。另一种可能导致体重增加和AAPs的机制是神经炎症，尤其是在下丘脑细胞系中。Kowalchuk等人的研究表明AAPs介导的促炎通路上调，尤其是奥氮平、氯氮平和阿利哌唑。尽管高质量研究阐明了大量证据，但瘦素与瘦素受体代谢和AIWG之间的相关性仍然值得怀疑。考虑到SGAs表现出的表观遗传效应和瘦素抵抗与体重增加之间的联系，AIWG和瘦素之间直接联系的一种机制，可能是表观遗传诱导的瘦素或瘦素受体基因的改变。在这种情况下，由抗精神病药引起的表观遗传修饰可能会诱导或加剧瘦素抵抗状态，从而产生导致体重增加的代谢状况。因此，靶向瘦素代谢的治疗剂将是AIWG患者感兴趣的。这些治疗方法包括合成的瘦素受体激动剂（如瘦素22-56肽），瘦素致敏分子（如胰岛淀粉样多肽），瘦素信号负调节因子抑制剂（如trodusquemine）和瘦素通过血脑屏障转运的增强剂（如pluronics）。图4显示了抑制或刺激导致SGA诱导的体重增加的受体，以及当前抗精神病药物诱导的体重增加和血清瘦素升高之间维持相互作用的假说。
SGAs、体重增加和瘦素代谢之间的相互作用。D:多巴胺，H:组胺，HT:羟色胺，M:毒蕈碱，SGAs:第二代抗精神病药。符号(+)和(-)分别表示激动和抑制
根据目前的现有文献，在抗精神病药物（主要是SGA）治疗的精神病患者中，血清瘦素水平升高往往被认为是潜在精神障碍和/或抗精神病药物引起体重增加的结果，而不是体重增加的原因。然而，最近的一些发现支持了另一种机制的可能性，该机制涉及表观遗传导致的抗精神病药物对瘦素和/或瘦素受体基因的改变。未来该领域的研究可能为AIWG患者瘦素水平升高的确切机制提供更多信息。这是一个非常有趣的发现，因为瘦素在AIWG中可能是一个潜在的治疗目标。
参考文献Endomba F T, Tankeu A T, Nkeck J R, et al.Leptin and psychiatric illnesses: does leptin play a role inantipsychotic-induced weight gain?[J]. Lipids in Health and Disease, 2020,19(1): 1-12.
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