担心情绪稳定剂副作用，来点肌醇吧「临床研究」

一、肌醇是什么？

肌醇是一种常见的六碳的碳环糖 (环己烷醇)，带有甜味。长期以来，它被认为是B族维生素 (维生素B8)，然而，由于人体内的肌醇可以由葡萄糖合成而来，因此它不再被视为维生素B家族成员。

肌醇发现于1850年，当时德国内科医生和化学家约翰·约瑟夫·舍勒 (Johann Joseph Scherer)，从肌肉细胞中分离出一种六羟基环己烷，将该分子命名为“肌醇 (Inositol)”。肌醇在自然界存在有多个顺、反异构体，最常见的肌醇异构体是：肌式肌醇(myo-inositol, myo-Ins) 和D-手性-肌醇 (D-chiro-inositol)。myo-inositol以下简称为肌醇。

在人类中，大量肌醇(约1 g/天) 由膳食摄入提供，谷类、豆类、油籽和坚果是主要来源，但日常需求的很大一部分仍然是内源性合成的 (约4 g/天)，肾脏是内源性肌醇的主要来源。一个肾脏每天产生约2 g肌醇，肝脏和大脑也合成肌醇，尽管与肾脏相比数量要低得多。

尽管肌醇很早就发现了，但只是近二十年来才被临床医生关注，特别是内分泌学家和妇科医生。

二、肌醇与胰岛素抵抗

精制的主食和糖容易引发胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗引起的代谢障碍，是诸多现代都市疾病如高血脂、高血压和心脑血管疾病之根源。葡萄糖水平升高会降低组织中的肌醇水平，并增加其通过肾脏的分解和消除。

内源性肌醇来源于6-磷酸-葡萄糖(G6P)，通过肌醇合酶 (inositol synthase, Ino1或MIPS1) 异构化为3-磷酸-肌醇。然后，在肌醇单磷酸酶-1 (IMPA-1或IMPase) 的作用下去磷酸化为游离肌醇。游离肌醇也可以通过1,4,5-三磷酸-肌醇 (InsP3) 和2,4-二磷酸-肌醇(InsP2) 的去磷酸化获得。

在细胞内，肌醇(myo-Ins) 的功能是：促进葡萄糖转运蛋白(GLUT4)移位到质膜，以增强葡萄糖摄取；抑制腺苷酸环化酶；减少脂肪组织的游离脂肪酸释放。这就解释了为什么大脑、心脏和卵巢等葡萄糖利用率高的组织含有大量myo-Ins。

在胰岛素刺激下，组织特异性差向异构酶(tissue-specific epimerase enzymes)将myo-Ins转化为D-chiro-Ins。这是一种单向反应，每个器官和组织都受益于myo-Ins和D-chiro-Ins含量的平衡，确保正确的代谢功能和随后的生理状态。

D-chiro-Ins刺激糖原合酶(glycogen synthase)，其水平在参与糖原储存的组织中相对增加，如肝脏或骨骼肌。此外，D-chiro-Ins增加IRS2、PI3K和AKT的mRNA和蛋白表达，上调P-AKT蛋白水平，下调GSK3β蛋白水平，所有这些都是胰岛素和其他激素信号转导中的关键角色。

通过这些活性，D-chiro-Ins减少细胞内葡萄糖的量，产生葡萄糖梯度，通过动员GLUT4转运蛋白促进葡萄糖的额外摄取，GLUT4运输蛋白在细胞内囊泡中表达，随后转运至细胞膜。此外，D-chiro-Ins参与刺激丙酮酸脱氢酶，从而诱导糖酵解和Kreb循环，从而产生三磷酸腺苷(ATP)。通过所有这些机制，myo-Ins和D-chiro-Ins可发挥其胰岛素不敏感作用，从而降低对胰岛素的需求，其结果由血液循环中较低的胰岛素浓度反映。

三、肌醇与多囊卵巢综合征（PCOS）

至于肌醇对多囊卵巢的作用，也是因为女性多囊是由于胰岛素抵抗引起，而胰岛素抵抗对男性也会造成巨大伤害表现为容易胖肚子之类，说白了就是胰岛素抵抗引起的代谢问题会如温水煮青蛙一般损伤大脑和身体各部分，保护大脑少吃糖、减少胰岛素抵抗，另外补充肌醇也有用。红牛、达利园的乐虎、东鹏特饮等维生素功能饮料中都含有20-50 mg肌醇，属于微调。对于多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗，在早餐前每天一次服用200~4000 mg肌醇，该范围中较高的剂量似乎更经常被使用，而且看起来更有效。

总之肌醇可降低胰岛素抵抗，增加组织对胰岛素的敏感性，因此胰岛素抵抗、代谢综合征、Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、多囊卵巢综合征和妊娠期糖尿病或有妊娠期糖尿病风险的患者应考虑肌醇。数十年的研究结果提示，肌醇在胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征患者中使用是安全的。

四、“肌醇耗竭假说”与情绪稳定剂

初步临床研究表明，肌醇具有精神活性 (psychoactive effects)，它参与神经元信号传导和渗透调节，在抑郁、焦虑和强迫症的初步研究中被证明具有治疗作用。

肌醇以自由形式存在，或作为细胞膜磷脂的组成部分(细胞膜上的磷脂酰肌醇PI的头部)，膜上的PI主要存在于细胞膜的内小叶上。与著名的cAMP第二信使相似，肌醇信号系统是细胞中第二信使系统之一。

肌醇磷脂，特别是4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，与许多脑受体信号系统有关，包括5-羟色胺能、毒蕈碱能、肾上腺素能、组胺能、胆囊收缩素(cholecystokinin)、速激素(tachykinins)、代谢、神经紧张素(neurotensin)、血小板激活因子(platelet activating factor)等。当受体被激活时，信号通过一系列其他蛋白质传递。GTP结合蛋白(Gq)的激活反过来会激活质膜磷脂酶C，释放第二信使1,4,5-三磷酸肌醇(InsP3)，进入细胞质。然后，InsP3引起钙离子从内质网释放到胞质中，激活许多钙敏感的酶和受体。这就是神经细胞中的肌醇信号系统。

双相情感障碍(bipolar disorder, BD)的特征是躁狂和抑郁交替发作。BD病因学的病理机制之一是神经细胞磷酸肌醇信号通路的过度激活，该通路参与BD患者的躁狂期放电。之前的研究证据描述了BD患者中枢神经系统中肌醇水平的变化：高水平支撑躁狂期，而低水平表征抑郁状态。最常用的情绪稳定剂是碳酸锂和抗惊厥药物，如丙戊酸钠(镁)，尽管锂(Li)和丙戊酸结构不同，但作为治疗结果，它们都可能是通过诱导中枢神经细胞的肌醇耗竭作用于肌醇代谢，从而抑制过度活跃的信号传导，这就是“肌醇耗竭假说 (inositol depletion hypothesis)”。

然而情绪稳定剂这类药物往往与出现若干副作用，影响患者对治疗的依从性和生活质量，导致预后不良。这些副作用与病理条件有关，如体重增加、甲状腺功能减退、胰岛素抵抗、高雄激素血症、闭经、多囊卵巢综合征(PCOS)、多尿/多饮、QTc间期延长等心脏改变，以及皮肤病问题，如银屑病、脱发、痤疮、多毛症。所有这些情况主要与相关外周组织中的肌醇水平降低有关。这些证据表明，迫切需要弥合临床实践中的治疗差距，改善BD患者的管理，改善患者的生活质量。

五、控制剂量的肌醇可以减少情绪稳定剂的副作用

最近有一篇发表在《European Review for Medical and Pharmacological Sciences》上的文章，题目是“肌醇和D-手性肌醇(80:1)联合治疗以恢复服用锂和丙戊酸的双相情感障碍患者的肌醇正常代谢(Combined treatment of myo-inositol and D-chiro-inositol (80:1) as a therapeutic approach to restore inositol eumetabolism in patients with bipolar disorder taking lithium and valproic acid)”。

该文研究结果：根据收集的证据，强烈建议联合应用肌醇(myo-ins)和D-手性肌醇(D-chiro-inositol)以恢复肌醇水平和代谢。以前的研究指出，肌醇在多囊卵巢综合征(PCOS)、甲状腺功能减退、体重增加、心脏功能恢复等病理条件下的有益作用，都与肌醇的耗竭有关。此外，控制剂量的肌醇，每天最多6克，可以减少锂治疗引起的副作用，而不会阻碍其对患者情绪的中心治疗作用。

文章的结论：考虑到肌醇的医源性消耗，通过提供大量的肌醇(myo-ins)和适量的D-手性肌醇(D-chiro-inositol)，量身定制的肌醇(myo-ins)与D-手性肌醇(D-chiro-inositol)的比例为80：1可能成为一种安全有效的抗副作用的策略。肌醇作为膳食补充的临床剂量为4g/d，在不降低药物治疗的核心疗效的情况下，可以抵抗副作用，提高患者的生活质量。

综合其他的一些文献资料，肌醇的神经使用倾向于需要更高的剂量，用于抗焦虑时的显效剂量低至6g，但抗焦虑的标准剂量通常是在每天14~18g之间。人服用18 g肌醇3个月或4 g肌醇12个月，这个剂量被认为是安全和耐受性良好的，高剂量时，会出现轻微副作用，如恶心、呕吐和腹泻。

肌醇作为一种天然药物，增加了营养神经科学这一新兴领域的兴趣，当然肌醇作为一种潜在的精神活性化合物，在得出明确的结论之前，仍需要进行更大规模的临床研究。

（本文由Changyl翻译整理）

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参考文献

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2.Lepore E. et al. Inositols Depletion and Resistance: Principal Mechanisms and Therapeutic Strategies. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22, 6796. PMID:34202683 DOI:10.3390/ijms22136796

3.Janiri L., D’Ambrosio F., Di Loreenzo C. Combined treatment of myo-inositol and D-chiro-inositol (80:1) as a therapeutic approach to restore inositol eumetabolism in patients with bipolar disorder taking lithium and valproic acid. European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2021, 25: 5483-5489．DOI: 10.26355/eurrev_202109_26657

4.DiNicolantonio James J., H O'Keefe J. Myo-inositol for insulin resistance, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome and gestational diabetes. OPEN HEART, 2022, 9:e001989. DOI:10.1136/openhrt-2022-001989

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