慢性疼痛为什么会引起抑郁症？潜在机制被揭示「研究速递」

慢性疼痛是影响生活质量的一个主要的、未解决的健康问题。不幸的是，慢性疼痛患者的有效治疗选择有限。慢性疼痛往往会导致抑郁，从而加重痛苦，这在临床上很难治疗。

发表在Journal of Clinical Investigation上的一项研究，第一次发现了驱动这些抑郁系统的潜在机制。

这项研究的共同领导者Lingyong Li博士和Kimberley Tolias博士表示，这种机制会在大脑的前扣带皮层(ACC)部分引起超敏反应，对这种机制的了解为治疗慢性疼痛诱导的抑郁症确定了一个潜在的治疗靶点。

TIAM1介导的突触可塑性是慢性疼痛共病抑郁症的基础

这项研究的重点是一种名为TIAM1的蛋白质，它可以调节其他蛋白质的活性，这些蛋白质有助于构建或破坏细胞的细胞骨架。具体来说，小鼠模型中的慢性疼痛会导致ACC锥体神经元中的TIAM1激活，导致神经树突上的棘密度增加。树突是附着在神经元体上的树状附属物，负责接收来自其他神经元的信息。

这种较高的棘密度增加了神经元之间的连接数量和连接强度，这种变化被称为突触可塑性。在小鼠模型中，这些增加会引起超敏反应，并与抑郁有关。通过使用TIAM1拮抗剂，逆转模型中连接的数量和强度，减轻了小鼠的抑郁情绪，降低了神经元的超敏反应。

ACC已经被认为是大脑共病抑郁症状的关键枢纽。为了研究这些症状的机制，Li和Tolias领导的团队首先表明，与对照组相比，ACC中的TIAM1在两种具有抑郁或焦虑样行为的慢性疼痛小鼠模型中被激活。

为了证明前扣带回中的TIAM1调节慢性疼痛诱导的抑郁样行为，研究人员使用分子剪刀从小鼠前脑兴奋性神经元中删除了TIAM1。这些小鼠是可活的，有生育能力，没有表现出明显的变化，它们仍然对慢性疼痛超敏。然而，这些TIAM1敲除的小鼠在抑郁或焦虑的五项不同测试中没有表现出抑郁或焦虑样行为。

当研究人员专门从ACC神经元中删除TIAM1时，他们发现了与更广泛的前脑删除相同的结果。因此，在ACC神经元中表达的TIAM1，似乎特异性地介导了慢性疼痛诱导的抑郁样行为。

其他研究已经证实，压力引起的抑郁和焦虑障碍的根本原因是，大脑中与情绪调节有关区域的突触连接发生了改变，包括前额叶皮层、海马体和杏仁核。该研究发现，在前扣带回的树突神经元中，显示了疼痛诱导抑郁样行为类似的变化——树突棘密度的显著增加和细胞骨架构建增加。与此同时，ACC神经元中NMDA受体蛋白增加，NMDA电流振幅增加，两者都与多动症有关。

在TIAM1基因敲除小鼠身上，没有出现这些适应不良的变化。

研究人员进一步表明，用一种已知的抑制剂抑制TIAM1信号，可以缓解慢性疼痛诱导的抑郁样行为，而不会减少慢性疼痛超敏反应。这种抑制还使树突棘密度、细胞骨架构建、NMDA受体蛋白水平和NMDA电流振幅正常化。

TIAM1介导的突触可塑性是氯胺酮抗抑郁样作用的基础‍

氯胺酮可在慢性疼痛引起的抑郁症中产生快速和持续的抗抑郁样作用，而不会降低感觉过敏。然而，其机制尚不完全清楚。该研究表明，氯胺酮在慢性疼痛中持续的抗抑郁样作用，是由氯胺酮阻断小鼠ACC神经元中TIAM1依赖的、适应不良的突触可塑性所介导的，至少部分机制是这样。

该研究证明了TIAM1在慢性疼痛诱导的情绪失调的病理生理学和氯胺酮的持续抗抑郁样作用中发挥的关键作用，揭示了它是治疗慢性疼痛共病情绪障碍的潜在治疗靶点。

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参考文献

Qin Ru et al, TIAM1-mediated synaptic plasticity underlies comorbid depression–like and ketamine antidepressant–like actions in chronic pain, Journal of Clinical Investigation (2022).  DOI: 10.1172/JCI158545

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