D-甘露糖和ACSS2酶：通过BDNF和TPH2快速治疗抑郁症

Original psychiatry salon 大话精神

2024-11-24

要点

研究小组在小鼠模型和人类细胞系中进行了大量实验，以证明ACSS2通过BDNF和5-羟色胺途径在抑郁症中发挥双重调节作用。他们还发现，单糖D-甘露糖是一种有效的ACSS2诱导剂，能够在小鼠中产生强烈的抗抑郁行为反应。

研究结果表明，ACSS2是连接细胞代谢与神经元可塑性和与抑郁症相关的神经递质调节的关键节点。与目前的选择相比，开发增强ACSS2活性的治疗方法可能会提供更快、更持久的抗抑郁效果。

ACSS2调节突触可塑性和BDNF水平

BDNF是一种生长因子，在调节突触可塑性、神经发生和神经元健康方面发挥重要作用。许多研究都将BDNF水平降低与重度抑郁症联系起来。氯胺酮的快速抗抑郁作用被认为是通过增加BDNF而起作用的。

在这项研究中，研究人员发现，当ACSS2不足或缺失时，小鼠海马BDNF水平降低。这与突触棘密度和可塑性的损伤以及抑郁行为相对应。

他们发现，ACSS2抑制真核延伸因子2 (eEF2)的磷酸化，eEF2是BDNF的关键调节因子。正常情况下，eEF2磷酸化抑制BDNF的转化。因此，ACSS2减轻了这种抑制，有利于BDNF蛋白的合成。

与这一发现一致，D-甘露糖的急性治疗可降低小鼠eEF2的磷酸化，并迅速升高BDNF。这表明，ACSS2诱导可以急剧提高BDNF水平，从而潜在地改善抑郁症中突触的可塑性和功能。

ACSS2激活TPH2转录以增加5-羟色胺

除了BDNF，神经递质5 -羟色胺也是众所周知的调节情绪和抑郁的物质。TPH2控制大脑中5-羟色胺的合成。研究人员发现ACSS2通过一种新的表观遗传机制激活TPH2基因的转录。

当细胞AMPK被激活时，ACSS2被磷酸化并可以转运到细胞核中。ACSS2产生乙酰辅酶A，使TPH2基因启动子区域的组蛋白乙酰化。这会打开染色质结构，激活TPH2基因转录，从而提高5-羟色胺水平。

为了支持这一途径，敲除小鼠ACSS2，发现海马中TPH2表达和5-羟色胺水平显著降低。小鼠慢性口服D-甘露糖，通过ACSS2诱导逆转了慢性应激引起的TPH2和5-羟色胺下降。

因此，ACSS2整合细胞代谢信号，快速促进BDNF的转化，并参与表观遗传机制，延长5-羟色胺合成，以获得持续的抗抑郁效果。

D-甘露糖在小鼠中显示出有效的抗抑郁作用

为了证明靶向ACSS2治疗抑郁症的前景，研究人员筛选了几种小分子糖，以确定它们诱导ACSS2表达的能力。他们发现天然六碳糖D-甘露糖是一种高效的ACSS2诱导剂，能够通过激活ACSS2途径在小鼠中快速持续地产生抗抑郁行为反应。

总的来说，这些发现使D-甘露糖成为一种令人兴奋的潜在治疗药物，通过靶向ACSS2信号，具有安全、快速和持续的抗抑郁作用。

ACSS2是一种新型抗抑郁药物靶点

重度抑郁症仍然是全球主要的健康问题，迫切需要更好的治疗方案。现有的抗抑郁药会延迟几周到几个月才起作用，对许多患者无效。

目前的研究结果表明，代谢调节酶ACSS2具有独特的优势，可以快速提高BDNF水平，并通过表观遗传TPH2激活延长5-羟色胺合成。使用D-甘露糖增强ACSS2诱导，可能利用这些协同机制来获得速效和持续的抗抑郁益处。

虽然需要更多的研究，但ACSS2代表了一种有希望的治疗重度抑郁症的新药物靶点，比目前的抗抑郁药物有优势。刺激ACSS2活性的治疗方法，包括优化的D-甘露糖配方，可以快速缓解抑郁症状，同时持续改善情绪，提高患者预后。

进一步的工作应该评估调节ACSS2在人类脑细胞和组织中的作用。此外，临床试验对于评估D-甘露糖或其他ACSS2增强化合物的抗抑郁疗效和安全性也很重要。

欢迎加入病友群

微信扫码或长按识别

响应病友多年呼吁，大话精神编辑部在半年前搭建了患者交流群和家属交流群，半年来，已经有数千病友入群，每个群每天多达数千条信息分享。

面对青少年的抑郁、焦虑及辍学等问题，家属群的父母们分享交流，彼此借鉴经验，为了孩子一起在努力。

我们非常欣慰能为病友交流提供这样一个平台，同时也欢迎更多病友加入我们的大家庭。请长按二维码扫码入群。

欢迎转发推荐，让更多病友受益