喹硫平单药和联合治疗「混合特征双相抑郁」患者的疗效

双相情感障碍是一种严重的慢性精神障碍，表现为反复发作的躁狂或轻躁狂和抑郁发作，导致显著的社会功能受损。双相情感障碍的病因尚未明确，但遗传、氧化应激、神经免疫、肠道微生物组等风险因素在双相情感障碍中起着重要作用。人们越来越关注双相情感障碍“混合状态”——即个体同时出现躁狂/轻躁狂和抑郁症状的现象学和临床影响。《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)用“混合特征”取代了DSM-IV的混合发作诊断，“混合特征”是指在抑郁、轻躁或躁狂发作的背景下，至少存在三种不重叠的相反极症状。

在21-76%的抑郁症患者中发现了混合特征的双相抑郁症，并与不良临床结果相关，如起病年龄较低，自杀行为，病程不稳定或更严重的疾病过程，以及更大的功能障碍。因此，迫切需要为具有混合特征的双相抑郁症患者确定合适的治疗方法。

临床报告表明，传统抗抑郁药物对混合性双相抑郁症患者可能无效，并与潜在的治疗相关并发症有关，如自杀意念和行为、躁动和躁狂转换。非典型抗精神病药物和情绪稳定剂已被推荐作为替代疗法，但缺乏实验证据支持。加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)和国际双相情感障碍学会(ISBD) 2021指南指出，对于混合特征的DSM-5双相抑郁，目前证据表明，没有任何药物可以用于一线治疗。

指南建议

有证据表明，与安慰剂相比，第二代抗精神病药物在治疗混合特征的急性双相抑郁症患者时，在Montgomery Montgomery-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)和Young躁狂评定量表(YMRS)得分方面提供了有利的改善。CANMAT和ISBD 2021推荐卡利拉嗪和鲁拉西酮作为二线治疗方案。

基于治疗急性双相抑郁症、躁狂症和预防混合型发作中情绪发作的疗效，喹硫平(QTP)被认为对抑郁症和混合型患者具有双重功效。喹硫平是5-HT1A受体的部分激动剂，对5-HT2A和多巴胺D2也有一定的拮抗作用。对不同5-HT受体的亲和力有助于治疗情绪稳定。此外，QTP对失眠、精神运动性躁动、情绪高涨、思维敏捷、易怒、冲动、压力言语、性欲亢进和精神病等症状尤其有效，这可能有助于降低混合型双相抑郁症发作期间的临床风险。

近年来关于第二代抗精神病药物治疗混合特征双相抑郁发作的随机对照试验，主要集中在鲁拉西酮上。QTP治疗具有混合特征双相患者的疗效仍缺乏对照研究。

锂和丙戊酸盐作为情绪稳定剂是双相情感障碍的标准治疗选择。丙戊酸盐作为一种情绪稳定剂，可有效治疗抑郁症、躁狂症中的躁狂症状及混合性躁狂症。CANMAT和ISBD 2021指南推荐丙戊酸盐作为混合特征双相抑郁发作的三线治疗方案。

另一方面，锂是治疗经典复发性抑郁症和双相情感障碍最有效的药物，也是唯一一种独立于诊断的预防自杀有明确效果的药物。对于双相抑郁发作，在CANMAT和ISBD 2018指南中推荐锂作为一线选择。世界生物精神病学会联合会（WFSBP）2010指南建议为三线选择，国际神经精神药理学学院（CINP）2017指南为四线方案。然而，在CANMAT和ISBD 2021、WFSBP 2018、CINP 2017、英国精神药理学协会（BAP）2016指南、国家健康和护理卓越研究所（NICE）2014中，没有建议锂治疗急性混合状态。CANMAT和ISBD 2021指南中的一个关键点是，不能建议临床使用锂来管理具有混合特征的抑郁症。

治疗混合性双相抑郁症患者的主要目标是尽快实现症状恢复和稳定的情绪。在临床实践中，许多双相情感障碍患者需要使用两种或多种药物进行联合治疗才能达到反应。

研究发现，与非典型抗精神病药加情绪稳定剂的联合治疗在实现双相患者的临床稳定方面比单药疗法更有效。然而，QTP加丙戊酸盐或锂的联合疗法的有效性尚未得到验证，这两种治疗方案在临床实践中通常不是立竿见影的。因此，本研究进行了随机试点，以调查QTP单药治疗对具有混合特征的双相抑郁症患者的有效性，并比较QTP+丙戊酸盐与QTP+锂对QTP治疗反应不足患者的效果。

研究概况

共有65名患者接受了资格筛查，并招募了56名符合纳入和排除标准的患者。在56名注册患者中，35名（62.5%）患者对QTP有反应。剩余21名（37.5%）MARDS评分降低小于20%的患者，被随机分配到丙戊酸组（11例，QTP + V）或锂组（10例，QTP + L）。在这些联合治疗的患者中，共11名（52.4%，11/21）完成了6周的治疗，而QTP组有12名患者（34.3%，12/35）完成了6周治疗。参与者的平均（±SD）年龄、教育和疾病持续时间分别为21.80 ± 7.05年、12.33 ± 2.34年和63.41 ± 55.41个月。在QTP、QTP+V和QTP+L组的基线特征相似。

6周内，QTP+V组与QTP+L组在MADRS、HAMA、CUDOS、YMRS评分变化无显著性差异。QTP+L组治疗6周后，MADRS（平均差值为- 7.18)、HAMA(平均差值为- 9.25)、YMRS(平均差值为- 4.82)评分均显著降低。QTP+V组仅MADRS(平均差值为- 8.6)和HAMA(平均差值为- 16.25)评分显著降低。

QTP+L组各项指标均呈下降趋势，但QTP+V组MADRS评分下降趋势在第二次就诊时逆转并开始缓慢上升。对于YMRS评分，趋势一直稳定到第4周，并在第8周上升。对于HAMA评分，QTP+V组在随机化后急剧下降，最后一次就诊时积分估计值最低(QTP+V:13.50 vs. QTP+L:19.57)。将QTP组纳入比较分析时发现类似的结果。

图 在6周治疗期间，QTP、QTP + L和QTP+S的MADRS、HAMA、CUDO-MS和YMRS分数的变化。

结论

这项试点研究是第一个检验喹硫平（QTP）对混合特征双相抑郁症患者单药治疗效果的研究，在前两周治疗后对QTP反应不足的患者又进行了随机分组，比较QTP加丙戊酸盐与QTP加锂的联合治疗效果。

近60%的患者在首次治疗时对单药QTP有反应。反应不足患者中，QTP+V组和QTP+L组之间没有观察到显著差异。然而，组内比较显示，QTP+L组在治疗6周期间MADRS、HAMA和YMRS总分均显著降低，而QTP+V组仅MADRS和HAMA总分显著降低。MADRS、HAMA、CUDOS和YMRS总分在各组间呈现不同的变化趋势。

目前的研究表明，QTP单药治疗对具有混合特征的双相抑郁症患者是有效的，对于那些在第一周内抑郁症状改善达不到20%的患者，在持续的QTP中添加锂或丙戊酸盐可能是有用的方案。

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参考文献

Wang Z,et al. Efficacy of Quetiapine Monotherapy and Combination Therapy for Patients with Bipolar Depression with Mixed Features: A Randomized Controlled Pilot Study. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Feb 14;16(2):287. 

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