【干货来了】难治性抑郁症治疗新选择 (上)
毫无疑问，抑郁症是当今医学中最具毁灭性的疾病之一。数亿人群由于罹患抑郁症而需要终生治疗，但是这个过程却不乐观，大约有2/3的患者治疗无效，他们中许多人被定义为“治疗抵抗”（treatment resistant）。足量足疗程的治疗对他们来说效果甚微，对于这些难治性抑郁症（TRD）人群来说，新的治疗手段和方法尤其重要。
二十世纪中叶，单胺能抗抑郁药的偶然发现揭开了抑郁治疗的篇章，几十年来学术界专注于这种神经递质系统的研究，寻找抑郁症的神秘机制，但所有这些都不能解决难治性抑郁症患者的问题。研究视角从单胺类转移到非单胺能增强剂（如锂盐）以及甲状腺激素，虽然取得了一定的进展，但仍不能满足临床需求。因此，抗抑郁药研究又指向了新的领域：谷氨酸能、胆碱能和阿片系统，还有那些基于设备的有效疗法，比如经颅磁刺激。
谷氨酸是一种中枢神经系统兴奋性神经递质，其离子型受体包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、海人藻酸受体和α-氨基-3羟基-5甲基-4异嗯唑（AMPA）受体。这些受体的作用包括识别和引发细胞内信号、负责维持突触可塑性、学习和记忆。
1、氯胺酮
它是一种非竞争性，高亲和力的谷氨酸NMDA受体拮抗剂，可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统。它也作用于其他一些神经递质系统，如胆碱能、γ-氨基丁酸能、单胺能及阿片（这些可能与其止痛和麻醉效果有关）系统。它的神经生理作用涉及皮质边缘环路，这可能是其抗抑郁和其他神经生理作用的基础。
Berman等人发表氯胺酮抗抑郁性能的文章之后，在过去15年里，关于氯胺酮的研究迅速扩大。几个随机、双盲、安慰剂对照研究进一步证明了氯胺酮对TRD患者快速（110分钟内）、强效（各种症状）和相对持久（约7天）的疗效（亚麻醉静脉注射剂量0.5mg/kg，40分钟）。
对2项临床试验的事后分析显示，静脉点滴氯胺酮可在24h内显著降低自杀观念，且如果持续给药，这种效果同样会持续。
除NMDAR拮抗剂之外，氯胺酮还通过d-氨基-3羟基-5甲基-4异嗯唑受体（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors,AMPARs）加强谷氨酸传递，在毒蕈碱乙酰胆碱受体有额外的抑制作用。氯胺酮能快速激活哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，导致突触蛋白信号水平和数量增加，提高大鼠前额叶脊髓神经突触水平。此外，氯胺酮还能增强脑源性神经营养因子（BDNF）在神经发生和突触重塑。
因为氯胺酮俗称K粉，是一种临床上广泛用于麻醉与镇痛的具有分离麻醉作用的麻醉药，且有诱发躁狂和周期性发作的作用，在治疗难治抑郁症中的地位基本上属于研究的工具药，但其独特的机制会启发研究者寻找新的治疗抑郁症的药物。耶鲁大学正在开发中的NMDA通路新药 lanicemine（AZD6765）具有与氯胺酮相仿的抗抑郁作用，同时没有后者作为毒品被滥用时的危险副作用。
2、拉尼西明
NMDA受体中度拮抗剂。单次静脉滴注拉尼西明150mg，TRD患者的MADRS评分显著低于安慰剂组。快速起效的时间与氯胺酮类似，110分钟。HDRS评分在输液80分钟、110分钟、第2天都显著优于安慰剂组。尽管拉尼西明抗抑郁作用短暂，但它的安全性高于氯胺酮，与安慰剂类似。
3、美金刚
NMDA受体低中度拮抗剂，已批准用于治疗老年痴呆症，美金刚抗抑郁作用的研究结果基本上是负面的。同为NMDA受体拮抗剂，且结构类似，氯胺酮可快速抗抑郁，而美金刚却不能，为什么？美国德克萨斯州大学西南医学中心的Lisa M. Monteggia及其同事开展了一项研究，结果显示，上述两种药物对神经递质通路的影响不同，尤其是氯胺酮可促进神经营养因子的表达，而美金刚无此功效。
4、利鲁唑
谷氨酸释放抑制剂，FDA推荐用于治疗肌萎缩侧索硬化症，研究表明利鲁唑50-200mg/d治疗8周，MADRS评分显示抑郁症状显著改善。此外，利鲁唑合并抗抑郁药治疗还能改善焦虑症状。由于这些积极的研究结果，研究者预测可用利鲁唑口服药来取代氯胺酮静脉用药，一方面调节谷氨酸能神经系统，另一方面又避免了静脉注射氯胺酮的不良反应。
5、MK-0657
NR2B（也称为GluN2B， NMDA受体亚单位）拮抗剂。 小样本随机、双盲安慰剂对照实验发现，MADRS评分未改善，但HDRS和Beck抑郁量表评分显示了快速（5天内）的抗抑郁疗效。
6、一氧化二氮
又称“笑气”，非竞争性NMDA受体拮抗剂。最近一项随机双盲安慰剂交叉实验表明，TRD患者吸入一氧化二氮2小时内就能快速改善抑郁症状，疗效持续至少24小时。一氧化二氮的响应率为20%，缓解率15%，副作用轻微，无解离或精神病性症状。一项Ⅱ期临床实验正在进行中(ClinicalTrials.gov identifier:NCT02139540)。
7、GLYX-13
是一种静脉给药的NMDA受体甘氨酸位点部分弱激动剂，内在活性(IA)≈25%，可快速通过血脑屏障。2期临床研究中，GLYX-13作为难治性抑郁的辅助治疗，单剂治疗1天后即可显著改善抑郁症状，且无拟神经病及致幻副作用。2014年FDA授予GLYX-13“快径资格”(Fast Track Designation)，以加速其评审及上市。NRX-1074为GLYX-13的衍生物，单剂静脉给药同样显示出快速抗抑郁效应，且可口服。GLYX-13Ⅲ期临床研究计划于2016年开展。GLYX-13被誉为“近20年来抑郁治疗领域首个全新的发明”。
8、AVP-786
是氘改性氢溴酸右美沙芬（DXM）和小剂量奎尼丁硫酸盐的新型组合。加入氘（氢的放射性同位素）是为了增强地塞米松分子，减少肝的首次代谢，这可以使更多有效的药物到达大脑，奎尼丁也可以增加生物利用度。DXM是一种NMDA受体低中度拮抗剂，除了具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取功能外，还是sigma-1受体激动剂。其Ⅱ期临床实验正在进行中(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02153502)。
9、Org 263576
针对谷氨酸系统开发的新的抗抑郁药，是AMPA 受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）调节器。氯胺酮发挥作用部分通过AMPA受体。Ⅰ期临床显示Org 263576具有良好的耐受性，Ⅱ期实验证实450mg/d是临床最大耐受剂量，能改善抑郁症状及相关的认知功能障碍，治疗结束时患者的激素水平增加，皮质醇减少，但催乳素和BDNF无影响。
10、代谢型谷氨酸受体调节剂
前面讨论的几种药物都是离子型谷氨酸受体调节剂，目前一些药物的临床实验也对代谢型谷氨酸受体(mGluRs)进行了研究。特别是mGluR2和mGluR3调节（LY341495, MGS0039)，理论数据显示具有抗抑郁的前景，但大的临床实验都未完成。
未完待续……
抗胆碱能药物
阿片系统调节剂
单胺能抗抑郁药
营养与运动
激素
抗炎药
经颅磁刺激
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