【干货来了】难治性抑郁症治疗新选择 (下)

接【难治性抑郁症治疗新选择（上）】

抗胆碱能药物

1、东莨菪碱

经常用于晕车，是一种竞争性抗毒蕈碱（特别是毒蕈碱M1受体）化合物。能快速（3天内）缓解抑郁和焦虑症状，对于初始治疗的患者效果更佳，数据还显示，相较于男性来说，女性患者的受益更大。

2、美加明

过度刺激烟碱受体在某些情况下也可以导致抑郁状态，因此，烟碱受体拮抗剂可能发挥抗抑郁作用。美加明与西酞普兰联合治疗显示了优于安慰剂的抗抑郁疗效。dexmecamylamine(TC-5214)，美加明的生物活性对映体，Ⅲ期临床实验也证实了其抗抑郁的有效性与耐受性。

3、CP-601927

是一种高亲和性、选择性烟碱乙酰胆碱部分激动剂，由辉瑞公司开发。动物模型发现抗抑郁作用，但在Ⅱ期临床中作为SSRI的增效剂却没有显示出显著的抗抑郁。事后分析显示，在非肥胖患者中才出现药物-安慰剂分离，这表明肥胖会对此药物疗效造成不利影响。

阿片系统调节剂

ALKS 5461

众所周知，阿片类药物可以产生欣快（通过μ-阿片受体调节）和改善焦虑（通过k-阿片受体调节）。实际上，阿片系统在抑郁障碍病理和治疗中也有重要作用。因此，它现在已成为抑郁药研发的新靶点。Alkermes复合物——ALKS 5461，结合丁丙诺啡（μ-阿片受体部分激动剂和功能性κ-阿片受体拮抗剂）与samidorphan（强效阿片受体拮抗剂），以期创建一个新的功能性k受体拮抗剂。最近发表的研究在疗效和安全性方面已经取得了积极的结果，Ⅲ期临床实验正在进行中(ClinicalTrails.gov identifier:NCT02085135;NCT02218008;NCT02158546;NCT02158533)。

单胺能抗抑郁药

1、沃替西汀

FDA2013年批准沃替西汀用于抑郁症的治疗，它是一种5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂，同时也是5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂。最近包含13项研究的临床回顾表明，沃替西汀具有显著的抗抑郁作用，值得一提的是，SSRI/SNRI单药治疗无效的患者换用沃替西汀的响应率、缓解率都显著高于阿戈美拉汀，且耐受性好，停药率低。

2、二甲磺酸赖右苯丙胺

FDA批准用于治疗注意力缺陷与多动障碍（ADHD）成年患者。Trivedi等在6周随机安慰剂对照的Ⅱ期临床中，研究了二甲磺酸赖右苯丙胺（LDX）的有效性和安全性。被试包括129例未缓解和173例部分缓解的抑郁症患者，同时服用艾司西酞普兰。LDX组抑郁症状有一定缓解，但与安慰剂组相比未达到统计学差异。最近的Ⅲ期临床也未发现其增效的优势。

3、Edivoxetine

属于选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，由礼来研发。edivoxetine（LY2216684）的3个III期研究（LNBM，LNBQ，LNBR）均未达到研究的主要终点。这些研究在重度抑郁症（MDD）患者中开展，将edivoxetine或安慰剂添加至一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）进行治疗8周后，与安慰剂相比，edivoxetine未能改善蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表（MADRS）总评分。

4、普拉克索

是一种多巴胺受体激动剂（特别作用于D3受体），FDA批准用于治疗帕金森与不宁腿综合征。因为D3受体广泛分布于中脑边缘系统，这些系统可能与患者的情绪和行为相关，普拉克索（Pramipexole）可以选择性地刺激D3受体，且其对D3受体的激动作用更高于D2受体，可明显缓解抑郁症状。一个8周实验表明普拉克索作为难治性抑郁的增效剂，对抑郁症状有一定的缓解，但在实验终点时无统计学差异，耐受性较差。

营养与运动

1、L-甲基叶酸和S-腺苷甲硫氨酸(SAMe）

叶酸是人体必需的一种氨基酸，L-甲基叶酸（L-methylfolate）是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。新研究显示用含有L-甲基叶酸盐的食物进行强化治疗对 SSRI 抵抗的抑郁症患者有益。

George Papakostas等人的双盲试验将223位SSRI抵抗的重度抑郁症患者纳入研究，发现每日补充15mg的L-甲基叶酸盐可使对SSRI部分反应和无反应的重度抑郁症患者受益，每日7.5mg对于治疗重度抑郁症则显得剂量不足。

在初次试验中，从60天的多研究中心纳入了148位SSRI抵抗的重度抑郁症患者，他们被分为两个30天的阶段（阶段I和II）。患者被随机分入2:3:3 模式接受补充L-甲基叶酸盐60天(7.5mg/d,阶段I;15mg/d,阶段II)，补充L-甲基叶酸盐30天(7.5mg/d)之后给予安慰剂30天，或者给予安慰剂60天。双盲研究期间SSRI药物不变。第二次试验纳入了75位患者，除了两个阶段L-甲基叶酸盐的目标剂量是增至15mg之外，其他设计与前次相同。

初次试验结果显示，按7.5mg/d给予L-甲基叶酸盐和给予安慰剂无明显不同，第二次试验结果显示，L-甲基叶酸盐15mg/d疗效明显，差异有统计学意义。15mg/d的患者30天内的响应率是对照组的两倍，并且和安慰剂组相比，有84%的患者症状减轻更明显(P值分别为0.04和0.05)。因药物副作用而导致的中断率，试验组和对照组无统计学差异。

同样的，S-腺苷甲硫氨酸(SAMe,800-1600mg/d）作为5-羟色胺再摄取抑制剂的增效剂，是安全有效的。包含73例TRD患者的研究显示了SAMe（800mg，一天两次）良好的响应率和缓解率。MSI甲基化科学为此也展开了一项大型Ⅱ期临床实验，旨在研究SAMe作为增效剂对难治性抑郁症的有效性和安全性 (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01912196)。

2、锻炼

对于抑郁症患者来说，运动可以缓解不良情绪。在一项研究中，纳入了126例被试，被随机分为两组，高运动组（每周16千卡/kg）和低运动组（每周4千卡/kg），虽然抑郁症状改善方面无显著性差异，但是高运动组的缓解率更高（p＜0.06）。更有趣的是，无家庭病史的患者，无论男女，在12周时高运动组的缓解率显著优于低运动组（p＜0.001）。如果运动带来的抗抑郁效果与内源性阿片系统调节有关，那么，把两者结合起来是否会进一步推动抗抑郁药的开发也值得期待。

激 素

1、促红细胞生成素

促红细胞EPO不仅具有促红细胞生成作用，更是一种多组织分布、具有组织保护作用的多功能细胞因子，它对中枢神经系统，包括神经保护、神经发育，尤其认知功能方面也有重要作用。一项包含39例被试的双盲安慰剂对照试验表明，EPO组的口头回忆和认知能力显著增强，次要结果显著降低，但主要结果抑郁严重程度未有明显改善。鉴于这些不同的结果，还需要进一步的相关研究来证实。

2、睾酮

男性主要性激素——睾酮，表现出有抗抑郁药的性能，但其作用的确切机制仍不清楚。研究者推测，大脑海马区域参与记忆的形成和调节应激反应的特定信号途径在睾酮发挥抗抑郁过程中起着重要作用，

与男性相比，女性患抑郁症的可能性高出了两倍多。男性性腺功能减退，体内雄性激素不产生或水平低，那么罹患抑郁和焦虑的风险也会提高。睾酮替代疗法已被证明能有效地改善情绪。最近一项针对女性抑郁症患者，使用睾酮前体脱氢表雄酮的研究正在进行(NCT01783574)。

抗炎药

约三分之一的抑郁症患者在他们的血液中有较高水平的炎症标记物。新的研究表明持续的炎症以抑郁症症状的方式影响大脑，例如快感缺乏。通过阻断炎症或其对大脑的影响，我们可以扭转快感缺乏并帮助那些抑郁药治疗抵抗的难治性患者。

1、英夫利昔单抗

一项随机双盲安慰剂对照研究显示，静脉注射英夫利昔单抗能显著改善患者的抑郁症状。研究同时发现，肿瘤坏死因子拮抗作用能改善基线时具有高炎症标志物患者的抑郁症状，对其他患者未见影响。

2、塞来昔布

属于氧化酶-2(COX-2)的特异性抑制剂，具有NSAIDs的抗炎镇痛作用，已被用于心境障碍的辅助治疗。最近的一项荟萃分析显示，联用塞来昔布组受试者的YMRS减分显著优于安慰剂组，治疗第6周时的缓解率也更高；塞来昔布组受试者的抑郁症状改善同样优于安慰剂组。

经颅磁刺激（TMS）

研究发现，左脑中风病人比普通人的抑郁症发病率高，右脑中风病人比普通人的躁狂症率高。影像研究证明，重性抑郁症的左前额皮质背外侧部活性较低，右前额皮质背外侧部活性较高。所以，重性抑郁症的左前额皮质兴奋不足，右前额皮质兴奋过强。从理论上来说，通过外部设备来刺激大脑皮层可能会改善这种异常状况。TMS技术是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的磁刺激技术。

Demitrack和Thase最近综述发现，TMS治疗难治性抑郁症有强化增效的作用。FDA也表明，针对标准抗抑郁药治疗无效、不能耐受或除电抽搐治疗外没其他办法的难治性抑郁症， TMS是一种可选疗法。目前，加拿大和以色列也接受TMS为难治性抑郁症的标准疗法。

文献索引GI Papakostas,et al. Towards new mechanisms: an update on therapeutics for treatment-resistant major depressive disorder. Molecular Psychiatry (2015) 20, 1142–1150; doi:10.1038/mp.2015.92; published online 7 July 2015

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