另辟蹊径——激素调节来改善精神分裂症的认知功能
认知损害是精神分裂症的核心症状之一。然而，患者在接受治疗后，记忆及注意等认知症状往往持续存在，对生活质量及总体功能造成严重影响。
因此，改善精神分裂症患者认知功能的新型治疗策略代表着广阔的未满足的治疗需求。
性激素包括雌激素，对前额叶皮质及海马功能有益，而上述两个脑区与精神分裂症患者的认知功能关系密切。
性激素和应激激素相互调节并能产生不同的神经生物学效应 (Sinclair et al,2014)。精神分裂症患者的大脑分子改变和应激激素系统是不平衡的。
应激增加可导致发病或病情复发，低水平的雌激素能加重女性精神分裂症患者的症状(Heringa et al,2015)。性激素和应激激素同时被激活会增加青少年首发精神分裂症的风险(Sinclair et al,2011)。
当把大鼠的外周性类固醇来源移除后，雌性和雄性大鼠对压力会表现出不同的糖皮质激素分泌。因此，面对外部压力，身体调节的一种方式就是改变性激素水平。
另外，高水平的皮质醇会造成神经损伤，而性类固醇，特别是雌激素，可以做为神经保护剂。在压力反应的主要区域——前额叶皮层，男性和女性有相同的雌激素受体(ER) (Perlman et al,2005)，因此，刺激此区域的雌激素受体可能会缓冲压力带来的破坏性影响。
女性更年期雌激素水平下降，对于老年女性患者可以进行替代性雌激素治疗。大多数研究也表明，辅助雌激素治疗可以减少老年女性精神分裂症患者的阳性、阴性和其他症状(Heringa et al,2015)。但是，长期雌激素治疗会增加不良事件的风险。
选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬已被证明，可以保护健康老年人的神经活动与认知。
我们使用雷洛昔芬作为治疗精神分裂症的辅助药物，以此来确定它改善认知工功能的程度。我们发现，雷洛昔芬能显著改善患者的记忆和注意力，增强学习过程中的海马活动(Weickert et al,2015;Kindler et al,2015)。
雷洛昔芬在大脑内部发挥雌激素受体激动作用，在外围系统还可以作为雌激素拮抗剂，它如何调节精神分裂症应激激素信号仍是一个开放性问题。
（WeickertTW,Weinberg D,Lenroot R,et al.Adjunctive raloxifene treatment improvesattention and memory in men and women with schizophrenia. Mol Psychiatry.2015;20:685-694.）
Weickert及其同事开展了一项为期13周的随机双盲安慰剂交叉对照研究，探讨了抗精神病药基础上联合雷洛昔芬治疗精神分裂症患者的疗效，研究发表于《分子精神病学》（Mol Psychiatry）。
雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，适应征为女性绝经后骨质疏松及乳腺癌。研究者假定，120mg/d的雷洛昔芬可改善男性及女性精神病患者的认知功能，尤其是言语记忆，以及减轻精神症状。
该研究于澳大利亚的两个研究中心进行，所招募的精神分裂症及分裂情感性障碍患者年龄在18-51岁之间，已服用抗精神病药至少一年。研究排除标准包括过去5年内共病其他精神障碍或物质滥用史、妊娠、接受激素替代治疗（HRT）等。研究同时招募了87名无个人或一级亲属精神病/物质滥用史的健康成人对照。
93名精神病患者被随机分入联合雷洛昔芬组或联合安慰剂组，治疗时间为6周，此后为1周的洗脱期；随后分别采取另一种治疗方式，为期6周。所有受试者在基线时、6周及第13周分别接受了认知测评；此外，在这3个时间点，研究者还使用阳性及阴性症状量表（PANSS）评估了受试者的精神症状。
结果显示，研究前6周，联合雷洛昔芬组中有40%的受试者在至少一个认知维度出现了具有临床意义的显著变化，这一数字在安慰剂组中仅为15%。在为期13周的整个交叉研究过程中，雷洛昔芬与连线测验A部分得分的显著改善相关。然而，受试者的PANSS得分并无显著改变。
不良反应方面，两组并无显著差异；研究中，雷洛昔芬并未导致严重不良事件。
本项研究提示，雷洛昔芬有望成为精神分裂症患者认知损害的新型治疗手段。同时，上述研究结果还为性激素在精神病中所扮演的角色提供了新的佐证。
Cynthia Shannon Weickert,et al. Hormone modulation improves cognition in schizophrenia. Neuropsychopharmacology Reviews(2016)41,384-385;doi:10.1038/npp.2015.269