精神病学驯服了“氯胺酮”这只“老虎”？（下）
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氯胺酮作为一种临床上大量使用的化合物，已使用了50余年，其应用领域从麻醉药到止痛药，如今又应用于抑郁症和焦虑症的治疗。然而氯胺酮也有比较危险的副作用，比如拟精神病和精神游离以及潜在的药物成瘾。包括美国在内的很多国家已经对氯胺酮进行了高度的管制，已经有一些证据表明，长期使用氯胺酮可能会对神经系统产生影响，比如膀胱病理学。
Olney和他的同事发现，天东门氨酸受体阻断药物能够引起后扣带以及动物扣带皮层空泡的改变。这些所谓的“Olney病变”应引起临床医生的高度警惕，这些变化可能发生在人体中并且具有永久性。
天东门氨酸阻断剂如氯胺酮等药物，可能会导致“大脑受损”，这在一些文献中一直是个争议，但毋庸置疑的是，氯胺酮可引起包括拟精神病和精神游离反应在内的副作用。
实际上，亚麻醉剂量氯胺酮的输注已经被应用于精神分裂症患者。Olney和他同事甚至为精神分裂症的神经生物学提出了一种天东门氨酸受体机能减退模型。假说的关键是，通过对伽马氨基丁酸神经元的影响，天东门氨酸受体机能减退会导致谷氨酸系统脱抑制，从而导致谷氨酸超负荷工作，通过“兴奋性中毒”导致一系列的大脑异常。
需要强调的是，只有在长期大剂量接触到天冬门氨酸受体阻断剂情况下才会导致对人体的损害。那么低剂量、低输注速度、低输注时间条件下，氯胺酮应用于现代精神病治疗又会怎么样呢？
Remerand等人对手术后疼痛的患者输注两种不同剂量的氯胺酮，发现低剂量连续输注氯胺酮与精神病副作用的低发生率有关系。此外，对于精神分裂症患者和正常对照人群，在两项亚麻醉剂量的氯胺酮组合数据研究中，没有发现在输注一段时间后精神病副作用会持续的迹象。
Perry等人的450例患者中涉及到氯胺酮的使用，有9例患者由于出现了精神病副作用而停止了氯胺酮的输注，显然，这个所占比例很小，而且在随访中，没有患者出现持续副作用。
Carpenter等人综合了精神分裂症患者使用亚麻醉剂量氯胺酮的数据，在56例患者中，没有发现氯胺酮的延迟效应，也没有发现精神病的持续上升，但这些患者只是给与了一次氯胺酮的输注。
Cho等人对精神分裂症患者多次给与亚麻醉剂量氯胺酮输注的安全性做了报告，但是输注的量比较小而且输注量之间的差距比较大，并没有发现延迟性和精神病持续的迹象，氯胺酮治疗抑郁症和焦虑症的研究也有类似的结果。
由此看来，一次亚麻醉剂量的氯胺酮输注是安全的，而长时间多次输注氯胺酮会怎样呢？可以确认的是，临床下一步应用将是氯胺酮输注“维持性”的研究，这类似于电休克治疗的维持性。这种使用的安全性尚未知晓，仍需要进一步的仔细监测。
有关氯胺酮的另一个问题是药物成瘾。随着氯胺酮的高度管制，患者不可能很容易的接受氯胺酮治疗。然而，如果患者愿意让医生对其进行每周的氯胺酮输注来防止抑郁症或者焦虑症的复发，这种情况就比较棘手。患者可能要求提高输注的剂量和频率，医生可能不能区分抑郁症和焦虑症真正的复发和潜在的加重，以及是否是药物成瘾。为防止这种问题的发生，医生在使用这种药时最好限制使用剂量和频率。
事实上，Professor E.F.Domino作为发现氯胺酮在人体中影响的临床药理学家，他在最近的一篇社论中指出，氯胺酮是一种需要被“驯服”的“老虎”，现代精神病学应该接受他的警告，并对氯胺酮在下一步的临床研究中谨慎使用。
关于氯胺酮治疗抑郁症的神经生物学机制，研究重点放在了谷氨酸系统上。神经递质分为抑制性和兴奋性两种，谷氨酸是人体大脑中主要的兴奋性氨基酸，并且在大脑中广泛分布。谷氨酸参与学习、记忆以及各种突触传导过程。谷氨酸受体分为离子型和代谢型，分别参与到离子通道和G蛋白的耦合。
谷氨酸有3个离子型受体：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）和红藻氨酸盐酸受体。每一个受体都是复杂的，并且由于亚甲基的不同，这些受体存在不同的构象。例如，在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体中，作为抗抑郁药治疗的潜在目标，接受特定刺激的亚单元被称为NR2B，并对其选择性阻滞剂进行了研究。
谷氨酸系统非常复杂，它是由突触前神经元、突触后神经元、胶质细胞三部分组成，后者在其膜上具有氨基酸转运点，以此来阻止氨基酸过多的运作，因为氨基酸的过多运作会导致“兴奋性中毒”。谷氨酸合成、贮存、释放、突触后受体占有率、星形胶质细胞吸收和释放，所有这些可能是谷氨酸系统调节药物的靶点，这个系统也是目前临床药物开发的最新靶点。
对于氯胺酮在精神病领域临床应用的进一步研究，有如下几个途径和建议。首先，可以不再进行更多的对氯胺酮与生理盐水的对照研究，患者很容易区分惰性生理盐水的效果和亚麻醉剂量氯胺酮所产生的效果。
鉴于主要使用“有效安慰剂”作为比较主体，较之氯胺酮和生理盐水疗效之间的明显差异，氯胺酮和咪达唑仑的疗效差异尚未达到这种明显程度。在输注咪达唑仑时，很可能是与其很强的抗焦虑作用有关，这使病人期待更长时间的药效改善。
作为安慰剂，右美托咪的效果似乎比咪达唑仑更好，选择性α-2肾上腺素能受体激动剂在麻醉过程中被用作辅助剂，并且用于重症监护室内病人的镇静剂。它不是一种“精神”药物，因此不会像咪达唑仑一样立即出现直接的抗焦虑或者是使人愉悦的效果。
对于氯胺酮的快速反应应该进行进一步的研究，诸如治疗过程中氯胺酮总的输注剂量、输注速度、输注频率条件的控制，应该分析这些条件是否可以强化疗效。鼻内或肌肉制剂的使用明显会更加方便，应该对此作进一步的研究。对于两种氯胺酮异构体的疗效差异也应该作进一步的深入研究。
预防氯胺酮用药后的复发率是目前其用于临床治疗精神病主要的问题。从随访研究中可以看出使用氯胺酮治疗精神病的复发率很高，下一步的研究是持续性氯胺酮输注的使用，其用于电休克治疗似乎可以维持一周左右的疗效。需要对其延迟现象保持警惕，尤其是氯胺酮持续性治疗所产生的药物成瘾副作用。
同时值得建议的是，在氯胺酮治疗精神疾病的应用中，氯胺酮不应仅仅被称作“天东门氨酸阻断剂”。使用这个词的前提是氯胺酮的作用机制已被知晓，且排除其它生物学心理学机制。的确，有许多其它具有天东门氨酸受体拮抗特性的化合物，它们并不能有效的抗抑郁，如利鲁唑，美金刚，美沙芬，金刚烷胺和乙醇。
氯胺酮另一个值的探究的方向是氯胺酮改善的是抑郁症或者焦虑症的哪一个症状。目前，应用氯胺酮治疗的患者类型均是慢性、难治性、非精神病患者。氯胺酮对急性抑郁症或复发性抑郁症是否具有疗效尚未知晓。如果没有疗效，这将是研究这两种类型抑郁症病理生理学差异的机会。此外，氯胺酮不会诱发躁狂，是否也能有效地治疗躁狂呢？
总之，不管是作为一种潜在的临床治疗药物，还是作为探究谷氨酸作用机制的生物药剂，氯胺酮都引起了人们的极大兴趣。虽然短期的研究确实显示出了一些疗效，但在氯胺酮可以被常规使用前，需要收集更多的数据来实现它的长期应用。事实上，一些著名的精神科医生已经建议，在更多的数据发布之前，不要滥用氯胺酮。临床医生应该听取这些建议，宣布精神病学制服了氯胺酮尚不成熟。
Keith G. Rasmussen. Has psychiatry tamed the “ketamine tiger?” Considerations on its use for depression and anxiety. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2015.01.002
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