AJP：第二代抗精神病药物的生殖安全性研究
20世纪90年代，第二代抗精神病药物出现，并在精神障碍领域（包括双相障碍、精神分裂症、抑郁症和焦虑症）得到了广泛的应用，然而它们对生殖安全性的可靠数据寥寥无几。
现有的第二代抗精神病药物的安全数据大部分是源于案例研究、生产商的报告以及最近的大数据研究。累积数据表明，第二代抗精神病药物并不是主要的致畸剂。
新药物的审批一般不需要生殖安全性数据，在过去的二十年里，考虑到产前接触到特定药物后的致畸风险，妊娠登记处出现，它可以快速系统的收集重要的生殖安全数据。
一些登记处的建立是为评估大量药物的生殖安全性，比如针对艾滋病、癌症、癫痫、糖尿病的药物，而另一些登记处则主要是针对治疗精神病的药物，比如安非他酮，氟西汀和锂盐。
2005年，世界首个抗精神病药物国家妊娠登记处成立，当初是为了一个正在进行的前瞻性观察队列研究，招募人员为澳大利亚和新西兰女性。
2008年，非典型抗精神病药物国家妊娠登记处成立。它旨在获得婴儿接触到第二代抗精神病药物的生殖安全性数据，比如致畸性、产科的不良风险以及在子宫内接触到第二代抗精神病药物对新生儿的影响。
本文目的是呈现从非典型抗精神病药物国家妊娠登记处获得的数据结果。
收集年龄在18-45岁之间怀孕女性的数据进行研究，第二代抗精神病药物包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。
在怀孕初期、怀孕7个月、产后3个月分别进行监测。怀孕初期要确定人口学特征、药物使用和剂量改变、社会习惯、治疗史和精神病史、家族遗传病史。怀孕7个月需要收集的数据包括：药物和剂量的改变、怀孕期间的医疗问题。产后需要收集的数据为：母体的药物治疗报告、分娩报告、新生儿的健康结果报告。
所有参与者提供口头知情同意，所有的研究程序必须得到马萨诸塞州总医院机构审查委员会的同意。
包括结果公布在内的重大决策由科学顾问委员会提出，委员会成员包括畸形学专家、流行病学专家、药理学专家、儿科专家。注册处的资金来源于多个第二代抗精神病药物的制造商，他们同意在一定比例的注册运营成本下支持生殖安全性的研究。研究赞助商不参与数据收集、分析、解释或者稿件的的编制和审查。
主要结果是出生6个月内确认主要畸形的存在。排除标准包括：由于早产导致的轻微异常、变形、生理特征，比如隐睾症、胎记、遗传性疾病、染色体异常，以及任何产前超声发现的结果，比如单个肾脏的缺失、未被儿科医生检查识别的外科手术。
所有分析均采用9.3版的SAS进行分析。这个研究过程的药物接触包括两种情况：怀孕前三个月接触第二代抗精神病药物（试验组）和整个怀孕期间不接触第二代抗精神病药物（对照组）。在怀孕前三个月以后接触到第二代抗精神病药物的女性不在分析范围内。
从2008年11月14日到2014年12月10日，有487 位女性参与了研究，有107（22.0%）位女性由于没有收集产后访问数据，她们的数据未列入分析范围；有27（5.5%）位女性由于时间限制退出了研究；有35（7.2%）位女性在随访中失去联系；有15（3.1%）位女性发生了人为或意外流产。
因此这项研究最终选取了剩余的303位女性：214位女性在怀孕前三个月接触到了第二代抗精神病药物，89位在整个怀孕期间一直未接触到第二代抗精神病药物。由此获得了医疗记录并对82%的参与者进行了复审。
研究发现，试验组女性平均年龄为31.9岁，平均孕前体重指数为27.9。对照组女性平均年龄为33.2岁，平均孕前体重指数为25.7。试验组女性在孕前三个月吸烟的现象更为普遍，该比例占到了23.8%，而对照组女性吸烟的比例仅为10.1%。
两组被试的精神病史大不相同。总的来说，试验组女性有更多的精神疾病住院治疗史。双相障碍女性使用第二代抗精神病药物的可能性更大。对于这两组被试来说，其它精神病药物的使用也不相同，对照组女性更多的使用5-羟色胺再摄取抑制剂，通常用于治疗抑郁。在总的研究人群中，有68.7%的女性接受过精神疾病的治疗，试验组的比例为79.0%，而对照组比例为43.8%。抗惊厥药是与第二代抗精神病药最常使用的。
试验组最常接触到的第二代抗精神病药物为喹硫平、阿立哌唑和奥氮平，并且试验组有8.9%的女性在怀孕前三个月接触到了不止一种的第二代抗精神病药物。
对试验组的214位怀孕女性和对照组的89位怀孕女性进行了主要畸形的评价。
在接触到第二代抗精神病药物的婴儿中确定了三种主要的畸形：第一个婴儿患有大动脉移位畸形，孕早期接触过阿立哌唑、喹硫平、安非他酮和拉贝洛尔；第二个婴儿患有室中隔缺损，并进行了手术修复，他接触到了齐拉西酮、舍曲林、和拉莫三嗪；最后一个患有处女膜闭锁，接触到了阿立哌唑、安非他酮、苯海索。
对照组确定了一种主要的畸形：中段尿道下裂，并且需要外科手术修复，该婴儿在孕早期没有接触到精神科药物。
试验组的风险评估为1.4%，对照组为1.1%。主要畸形的风险率在两组人群中的差别不大。怀孕前三个月接触到第二代抗精神病药物的婴儿，其患畸形的风险概率为未接触到第二代抗精神病药物婴儿的1.25倍。
为确定潜在的混杂因素和检测偏差，又进行了敏感性分析。调整后的比值比出现了明显的变化。在未接触香烟和抗惊厥剂的条件下，这些因素的调整使这些比值比接近于零，这说明1.25的比值比可能存在偏差，真实值更可能接近于1。
非典型抗精神病药国家妊娠登记处的建立有几个目的，主要目的是评估第二代抗精神病药物导致婴儿先天畸形的风险性。鉴于育龄女性使用这些药物的频率比较高，这种生殖安全性数据对临床具有重大意义。一些研究检测了胎儿接触到第二代抗精神病药物的不同结果。登记处的建立是为了加强研究的严谨性，生殖安全性数据的其他分析来源于大型管理数据库。
基于214例怀孕前三个月接触到第二代抗精神病药物的案例，可以得到的合理结论是：这类药物并不是主要的致畸因素。
本研究中第二代抗精神病药物生殖安全性与其他一些研究结果一致，但也有例外。
澳大利亚NRAMP发现，在130例接触到第一代和第二代抗精神病药物的婴儿中，其先天畸形的风险为6%，而这一预期比值仅为3.1%，尤其是先天性心脏畸形，其风险性更高。在接触到第二代抗精神病药物的患者中，最常见的畸形为心血管畸形，最多的为心房或心室室间隔缺损。
在另一项研究中，研究者们评估了133例接触到第二代抗精神病药物和其他精神科药物女性的怀孕结果，并且与133例未接触到抗精神病药物的女性做了对比。接触到第二代抗精神病药物的致畸风险大约比未接触者高出2.5倍。致畸类型包括心血管畸形、Chiari畸形、小肠闭锁，尿道下裂。
尽管这些结果表明了主要畸形风险性的增加，鉴于研究方法的差异，需要谨慎解释这些初始数据。尚不清楚某一特定的畸形，比如心血管畸形，是否与怀孕前三个月接触到第二代抗精神病药物有关，需要对更多的接触到和未接触到药物的婴儿进行研究分析。
这项研究也存在一定的局限性。第二代抗精神病药物的结果是否可以应用到更多的人群尚不能确定，因为这项研究中的女性主要为白人、已婚、具有大学学历，并且能够积极参与研究。虽然先天畸形的评估结果大体可靠，且风险小于2%-2.5%，但它是对所有畸形的总体评估，对某一具体的畸形这些数据可能有偏差。另外，只确定了四类主要的畸形，统计数据对风险识别率较低。结果是，无法调整那些可以揭示第二代抗精神病药物的使用与主要畸形之间联系的潜在因素。
总之，本研究显示，怀孕前三个月使用第二代抗精神病药物并不能够大幅提高主要畸形的风险性。过去的研究结果也表明，怀孕期间病情严重的患者停止药物治疗会带来更高的发病风险。临床实践中孕期停药的情况非常普遍，该研究对这一现象提出了挑战。
这项研究的另一个临床意义是，对于患有精神疾病的女性和对第二代抗精神病药物响应良好的女性，怀孕期间持续治疗可能是最谨慎的选择，对患有其他疾病以及慢性病的怀孕女性，比如癫痫，也建议类似的持续治疗。
怀孕期间是停止还是继续使用第二代抗精神病药物，情况比较复杂，医生和患者必须权衡其潜在风险。最近FDA也对妊娠登记的重要性发布了指导意见，严格设计、精心收集的数据以及病人需求、临床治疗史等会有助于医生和患者做出最佳治疗选择。
Lee S. Cohen, M.D., Adele C. Viguera, M.D.,et al. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the MassachusettsGeneral Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040506)
大话精神编译，转载请注明出处，原文索取请联系我们。