MDPI IJMS | 免疫疗法药物INT230-6：癌症治疗的新视角

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虽然近年来免疫疗法的研究进展改善了癌症病人的预后结果，但是使用抗癌药物治疗仍然是治疗几种癌症的主要方法。为了使疗效最大化，检查点抑制剂 (Checkpoint Inhibitors) 通常与抗癌药物联合使用，但其在降低肿瘤大小的同时也会对癌症病人产生较大的毒性。

图片来源：Pixabay

来自美国Intensity Therapeutics公司的Lewis H. Bender及其同事在期刊International Journal of Molecular Sciences上发表论文，介绍了一种包含独特的两亲性分子的新型制剂——8-((2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸酯(SHAO)，以非共价相互作用与抗癌药物顺铂和长春碱结合为一种新分子INT230-6。通过瘤内注射治疗实体瘤的过程，药物的释放与扩散率会增大，实验证明其在体内肿瘤模型中可以极大地抑制肿瘤生长并提高患者存活率。同时，INT230-6处理增加了肿瘤的免疫浸润细胞，10%到20%的动物对肿瘤有完全的反应并发展出对肿瘤的全身免疫。INT230-6也被证明可以与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1) 抗体协同，提高患瘤小鼠生存率，增加全身性免疫应答。INT230-6可诱导明显的肿瘤坏死，潜在地释放抗原，诱导基于免疫的全身抗癌攻击。这项研究阐明了一种在刺激适应性免疫的同时最大限度降低全身毒性的癌症治疗方法。

实验过程

制备INT230-6

10 mg/mL辛酸酯 + 0.35 M NaOH + 0.5 mg/mL顺铂 + 0.1 mg/mL + 0.1％Tween80 + 少量活性剂 → (灭菌，过滤) → INT230-6

动物模型

使用6-12周的，BALB/c或免疫缺陷严重的雌性裸鼠进行试验。一天两次对动物的健康状况进行监控，对体重减轻>30%和连续三次被观察到体重减轻>25%的小鼠进行安乐死；当肿瘤体积增至2000 mm³时, 对小鼠进行安乐死。

评估INT230-6在实验鼠体内的分散性，及其药效动力学，抗癌活性，以及对癌细胞膜的影响。

INT230-6与检查点抑制剂联用以及免疫组织化学评估。

结果与讨论

作者探究了INT230-6的分散性，图1中 INT230-6组的墨水颜色比单独给药组的更深，说明INT230-6在肿瘤细胞中保留的更多，其分散性更好。且INT230-6溶液扩散也与浓度有关，浓度为1:4时，分散效果最好。SHAO与抗癌药物结合不仅能增强药物的分散性且其本身对细胞几乎没有损伤。

图1. INT230-6与细胞毒性药物在BxPc3-luc2胰腺鼠肿瘤异种移植物中的分散性比较。

用INT230-6处理的小鼠肿瘤体积减小，存活率提高。从图2B中可以看到INT230-6对肿瘤的消退作用明显比单独使用瘤内注射/静脉注射抗癌药物顺铂-长春碱时更强。

图2. 肿瘤生长曲线和小鼠生存曲线，INT230-6体内治疗Colon-26肿瘤抑制肿瘤生长。

INT230-6处理肿瘤细胞时会通过释放活性药物使细胞坏死，肿瘤微环境释放抗原，从而引发免疫反应，这对治疗后肿瘤消退的小鼠尤为重要。对INT230-6组的CR动物在相对于第一个接种部位的对侧重新接种了Colon26肿瘤细胞，即便是没有经过任何给药，CR动物存活率是100%，说明小鼠完全免疫肿瘤细胞 (图3)。作者对免疫细胞标记物进行了免疫组织化学分析，在治疗的动物中检测到CD4+，F4/80，CD335和CD11c。说明INT230-6可以增加免疫细胞浸润率，使免疫细胞更加有效的浸润。总而言之，瘤内注射INT230-6后，肿瘤中免疫细胞标记物的含量增加。此外，当动物再次受到同样的肿瘤侵袭时，免疫细胞的作用让肿瘤无法生长。

图3. INT230-6处理的小鼠在再次接种肿瘤后表现出免疫记忆。

由于注射INT230-6后会激发肿瘤的免疫反应，作者探究了INT230-6与检查点抑制剂联用的效果。对照组中接受PD-1和CTLA-4抗体的小鼠出现明显的发病特征 (溃疡，体重减轻)，这可能是引起了与广泛的免疫激活有关的非特异性炎症。有趣的是，当与INT230-6联合使用相同剂量时，未发现这些现象。INT230-6会导致肿瘤细胞死亡，并在微环境中释放抗原，免疫细胞进入肿瘤微环境并远离健康组织，从而降低了全身毒性。

综上所述，本文探究了一种由两亲性分子负载抗癌药物的新分子INT230-6，它可在不损伤细胞膜的前提下，增加药物分散性和细胞渗透性，让活性物质更多地富集在癌细胞内，降低肿瘤的体积，消退肿瘤，提高患者的存活率。当癌细胞坏死后，肿瘤微环境会释放抗原引发全身性的免疫应答反应，INT230-6能提高免疫细胞的浸润率，定向进入肿瘤微环境，降低了全身毒性。INT230-6单独或与检查点抑制剂联用可能成为一种高效的抗癌治疗药物。

International Journal of Molecular Sciences (ISSN 1422-0067; IF 4.556) 是一个国际型开放获取期刊。期刊主题涵盖生物学和化学领域的分子研究。IJMS采取单盲同行评审，一审周期约为13.4天，文章从接收到发表仅需35天。

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原文出自IJMS期刊

Bender, L.H.; Abbate, F.; Walters, I.B.Intratumoral Administration of a Novel Cytotoxic Formulation with Strong Tissue Dispersive Properties Regresses Tumor Growth and Elicits Systemic Adaptive Immunity in In Vivo Models. Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 4493.

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版权声明：

*本文作者：Zurini Fu

*本文内容由MDPI中国办公室编辑负责撰写，一切内容请以英文原版为准。如需转载，请邮件联系：[e-mail]

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