肺癌靶向篇--ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生qiulixinyisheng”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文：术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
今天要跟各位介绍的就是ROS1突变的靶向药物，首先一起来了解一下，什么是ROS1突变。
ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因，和昨天所介绍的ALK融合类似。
ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。
正常情况下，ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。
而当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。
ROS1基因重排为最常见的ROS1基因致病性突变，其所导致的ROS1融合蛋白将成为处于持续激活状态的酪氨酸激酶，这会激活其下游通路的信号，进而造成细胞过度生长及增殖。看过邱医生科普的朋友应该都知道，肿瘤有十大特征，其中之一便是“无限增殖”。
虽然目前ROS1的重排被作为非小细胞肺癌的一个明确的治疗性靶点，但其实ROS1基因重排最早是1987年在胶质母细胞瘤细胞系中被发现。紧接着在多个癌症种类中也都发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌等。非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤，最早是在2007年被报道。
从发生率来说，ROS1融合与ALK融合，两者也有相似之处：在NSCLC中，年轻的、非吸烟的肺癌患者较易出现ROS1突变；从病理分型来看，肺腺癌居多，在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
总体来说，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，低于ALK融合基因突变概率。因此，从概率数字上来看，ROS1基因融合突变的比例其实是非常低的。但就我国而言，每年新发的肺癌患者有70-80万，乘上这个1%-2%的概率，也就是说每年有七、八千的患者可能是ROS1基因突变，仍然是一个不小的群体。并且对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%，这也是今天邱医生想跟各位聊一下ROS1融合的原因。
与昨天所介绍的ALK基因重排突变不同的是，ROS1重排的患者，相对而言出现脑转移的概率较小。并且，一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在小概率ROS1的重排突变。
这些信息，都可以作为做基因检测之前的一个参考，但是千万不要因为自己符合这些特征就开始盲吃针对ROS1基因突变的靶向药，因为这些也还是概率问题，一定要以专业的基因检测结果为准，否则贻误病情就追悔莫及了。
常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR和二代测序检测技术。
相对而言FISH、IHC更简单，价格低，但是它们都存在一定的假阴性概率。目前最保险的方式，是寻找一个权威的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
另外，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，采用至少2-3种检测技术来去相互佐证。
比较有意思的是，克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物：2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌。
2017年9月，NMPA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌。且在ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中，获得了2019版的CSCO指南Ⅰ级推荐。
看过邱医生昨天的文章，大家应该知道，克唑替尼是第一个在国内获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的ALK激酶抑制剂。但是，克唑替尼的作用并不局限于此。
--克唑替尼
克唑替尼同时具有ALK、MET和ROS1三个靶点，分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。
在PROFILE1001和OO1201两项研究中，克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的mPFS（中位无进展生存期）分别为19.2和15.9个月，ORR（客观缓解率）为72%和71.7%，安全性数据与既往ALK融合患者的数据相一致。
治疗ROS1阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括色瑞替尼、brigatinib（布加替尼）、cabozantinib（卡博替尼）、lorlatinib（劳拉替尼）、entrectinib（恩曲替尼、RXDX-101）、repotrectinib（洛普替尼、TPX-0005）等。部分药物如lorlatinib、entrectinib、repotrectinib在I期或II期临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效，但在国内外均未获批。
--色瑞替尼
色瑞替尼也对ROS1阳性、TKI-naïve的非小细胞肺癌表现出活性。
2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。每次750mg，一天一次。
另外，同属于二代ALK抑制剂的艾乐替尼(alectinib)对ROS1没有抑制作用，不建议用于ROS1阳性的非小细胞肺癌治疗。
--brigatinib（布加替尼）
Brigatinib（AP26113）是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制剂，靶点有ALK、ROS1和EGFR。
基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验（ALTA，NCT02094573）：每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%；每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），但是在一周后剂量上升至每日180毫克，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。其中，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。
基于此，布加替尼也可能用于治疗ROS1阳性NSCLC。
--Lorlatinib（劳拉替尼）
是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。
在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的结果，来源于Lorlatinib的Ⅱ期临床试验部分数据：47例ROS1阳性NSCLC患者接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。总有效率为36%，一年无进展生存概率48%，有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月，颅内有效率为56%。
--卡博替尼
在肿瘤科医生圈内，都将卡博替尼戏称为肿瘤界的“混世魔王”，因为据说卡博替尼可以同时抑制9个靶点，其中就包括ROS1融合。更神奇的是，卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。
临床研究发现，ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼，会发生耐药，其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变。2016年5月份，《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者，先使用克唑替尼，耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。
考虑卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，因此更换卡博替尼后有可能逆转耐药。
现在，卡博替尼针对MET/ROS1/NTRK靶点的临床试验正在进行中，期待临床数据的早日公布。
--entrectinib（恩曲替尼、RXDX-101）
entrectinib在ROS1阳性患者的治疗中取得了突破性进展。STARTRK-2研究中，BICR评估的entrectinib治疗后患者的ORR（客观缓解率）77.4%，mPFS（中位无进展生存期）达19个月，脑转移患者的颅内缓解率55%，DoR为12.9个月。2019年初，FDA已经给予entrectinib在治疗转移性ROS1阳性NSCLC的优先审批权。
--repotrectinib（洛普替尼、TPX-0005）
TPX-0005是针对ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制剂。作为一种针对野生和突变型ALK、ROS1和TRK家族激酶的强力抑制剂，TPX-0005特别具有解决临床上重要的单个突变和复合突变的潜力。
Repotrectinib耐受性好，强效抑制NTRK耐药突变，是一种极有潜力的NTRK靶向药，目前Repotrectinib治疗ROS1、NTRK、ALK融合实体瘤的I/II期临床研究也正在招募。
目前关于ROS1阳性患者克唑替尼进展后治疗方案的选择并无太多数据，从耐药机制来看，主要有以下两种观点：
①ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
②脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
鉴于ROS1与ALK的同源性及克唑替尼同样适用于ALK阳性患者，推荐可以采用与ALK阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。对于克唑替尼及化疗后进展的患者，推荐参加其他ROS1抑制剂的临床试验。
目前正在进行的临床研究
（可入组）
试验标题
X-396胶囊治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的临床研究
适应症
组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌患者
试验目的
评价X-396胶囊在ROS1阳性NSCLC患者的有效性和安全性，主要疗效指标为客观缓解率（ORR）。
试验信息
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
目标入组人数：国内试验59人
主要入选标准
1性别：男女均可；年龄：≥18岁。
2组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性NSCLC（依据TNM分期系统2016第八版）。
3既往经三级甲等医院或其它合法医疗机构书面报告为ROS1阳性，且在入组之前提供诊断时/后获取的肿瘤组织学标本（包括细胞蜡块）或者活检组织标本送中心实验室进行ROS1检测（Amoy RT-PCR检验），确认为ROS1阳性；以探索性研究为目的纳入的克唑替尼复治患者必须在耐药后进行活检并将组织样本送中心实验室检测，确定为ROS1阳性。
4初治或化疗复治病人，且前次化疗结束距离X-396首次用药间隔至少3周。
5除脱发外的药物相关毒性反应均应缓解至1级或以下（依据CTCAE 4.03标准）。
6患者必须至少有一个未经过放射治疗的依照RECIST v1.1标准可测量的肿瘤病灶。
7具有一定的器官系统功能。
目前正在进行的临床研究
（可入组）
试验标题
TQ-B3101胶囊治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的疗效性和安全性
适应症
ROS1阳性NSCLC患者
试验目的
评价TQ-B3101胶囊单药治疗ROS1阳性NSCLC受试者的有效性和安全性
试验信息
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
目标入组人数：国内试验111人
主要入选标准
1性别不限；年龄（截止签署知情同意书当天）：≥18岁；
2ECOG 体力状况：0~1分；预计生存期超过3月；
3受试者自愿加入本研究，签署知情同意书；
4通过组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性NSCLC（依据第八版TNM 分期标准）；注：如检测样本为胸水，则仅认可胸水包埋病理结果；
5筛选期受试者需提供ROS1阳性（Amoy RT-PCR 检验）书面报 告，或在入组之前提供诊断时/后获取的肿瘤组织学标本（包括 细胞蜡块）、活检组织标本送中心实验室进行ROS1 检测（Amoy RT-PCR 检验），检测结果确认为ROS1 阳性；注：探索性研究可接受FISH、NGS 检测出的除厦门艾德规定的 融合位点外其他罕见位点ROS1 阳性表达的受试者。
6既往接受过不超过2 个化疗方案；注：如使用超过2 个化疗方案，则筛选期需再次进行活检，检测 结果需确认为ROS1 阳性（Amoy RT-PCR 检验）。
7距离首次研究用药前28 天内，经影像学证实，至少有一处脑部病灶除外的可评价的靶病灶（参照RECIST1.1 标准进行评价）；
8主要器官功能正常。
参加临床试验需提供资料：病理检查报告，CT/MRI报告单，出院记录（或门诊记录），查血单子等，具体可留言咨询邱医生。