靶向篇--BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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各位，早！今天的主角是BRCA基因。
什么？
没听过？
那，安吉丽娜·朱莉总听过吧？
啥？也不知道？
那《古墓丽影》、《史密斯夫妇》、《沉睡魔咒》等电影应该看过吧？
说到这，是不是对安吉丽娜·朱莉有点印象啦？
对的，安吉丽娜·朱莉就是下面这位女神
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（图片源自网络）
额，不好意思，搞错了，女神的打开方式不对，重来！！！
请睁大双眼，拿稳手机，继续下滑
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（图片源自网络）
很美，对吧，但是在2013年5月，知名好莱坞影星、女神级人物安吉丽娜·朱莉自曝已经接受预防性的双侧乳腺切除术，在2年后她再次行预防性的双侧输卵管及卵巢的切除术，以降低罹癌风险。在“风情万种”的39岁接受手术切除乳腺以及卵巢，她的行为引起了全民的大讨论，甚至上了CCTV。如下图所示：
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（图片源自网络）
（安吉丽娜·朱莉所采用的“双侧乳腺切除术”，并不是大众所想象的双乳切除，它是在保留一定的乳房结构的情况下，经过整合及再造，不会影响到病人的整体的外观形象。）
在常人看来选择手术切除女性最重要的器官需要很大的决心和勇气。因为年轻且美丽，更因为她现在并没有出现任何患病的迹象。那这样一个当红、著名、靓丽的明星，她为何会做出这样的选择？
安吉丽娜·朱莉本人表示：我自身携带一个“错误”的基因 BRCA1，这让我有87%的几率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌，切除乳腺后我的乳腺癌风险从87%降低到5%。我的孩子不用担心因为乳腺癌失去自已的妈妈。
原来，这一切都跟BRCA基因有关，她的妈妈和小姨都携带突变的BRCA1基因，且为乳腺癌患者，其母亲于49岁确诊乳腺癌，56岁因卵巢癌去世。
至此，大家应该都能够简单知道为什么要做基因检测了吧？那么什么是BRCA基因呢？如果发生突变，有相应的药物治疗吗？
接下来，就跟邱医生一起来看，更加详细的BRCA基因介绍。
BRCA是人体的一种基因。BRCA基因全称是“乳腺癌易感基因”，包括两个基因：BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代，分别位于第17号和第13号染色体，均为抑癌基因，其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种，其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%－0.3%，其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。它们的突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示，携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加，其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。（注意：只是患癌风险增加，并不一定患癌！！！）
作为遗传性卵巢癌和乳腺癌发生密切相关的抑癌基因，其翻译的蛋白在双链DNA断裂修复中起重要作用。这个基因发生突变，使得其对肿瘤的抑制作用丧失，导致癌细胞的“野蛮生长”。
哪些人群需要做BRCA基因检测？
因为BRCA1和BRCA2相关性乳腺癌和卵巢癌是最常见的遗传性癌症，所以，邱医生建议以下两种人群做BRCA基因检测：
1. 已经确诊卵巢癌或乳腺癌的患者；
2. 一级亲属中有人是卵巢癌或乳腺癌的患者。
除了以上两个大的范围，其他一些人群也需要做BRCA基因检测:
年轻乳腺癌患者（≤50岁）；
三阴性乳腺癌患者；
双侧乳腺癌或多发病灶者；
男性乳腺癌患者；
胰腺癌，前列腺癌家族史和／或个人史；
家族中有BRCA1/2基因的突变；
德系犹太人等高风险的种族；
肿瘤组织测序发现BRCA1/2突变，但未作胚系验证等
做BRCA基因检测的意义在于？
对于普通人而言，患乳腺癌的概率约为12%，患卵巢癌的概率约为1.3%。
而BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率上升到55-65%，年纪轻轻就会得乳腺癌；卵巢癌的概率也上升到39%。BRCA2基因突变带来的后果也是类似的，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。
检测BRCA基因的意义不言而喻，简单总结起来有三个阶段性的意义：
1.对于高危人群而言，检测BRCA基因可以及时筛查肿瘤，也可以帮助预防肿瘤的发生。
2.对于已经确诊的病人而言，检测BRCA基因可以帮助判断预后，对于个体化的药物治疗具有一定指导意义，可以指导乳腺癌/卵巢癌患者靶向用药及化疗用药。
3.对于接受过相关治疗的病人而言，BRCA基因检测还可以帮助医生评估肿瘤复发的风险，以便于尽早的给予干预与治疗，提高患者获益。
鉴于BRCA1/2突变带来DNA修复通路的缺陷，有BRCA1/2基因致病性突变的肿瘤对于作用于DNA的细胞毒性药物（如：顺铂及卡铂）更加敏感，此外，对同样能阻碍DNA修复的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂也应更加敏感。目前主要的靶向药物就是PARP抑制剂，且多个PARP抑制剂已经获得FDA批准治疗携带致病性或可能致病性胚系BRCA基因的晚期卵巢癌。
简单介绍下PARP抑制剂的工作原理：
PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于PARP和BRCA的存在，保证了绝大部分的突变都能够被顺利修复。但有些人由于一些先天原因（遗传），BRCA失去活性，修复能力下降，导致突变快速积累，这对癌细胞的生存以及增殖来说是非常有利的。但另一方面，也是不利的，因为已经没有了BRCA，如果再没有了PARP，就彻底地失去了修复DNA的能力，这会导致细胞极度混乱而死亡，即使癌细胞也不例外。这就是PARP抑制剂，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。
奥拉帕尼（Oplaparib）
生产厂家：阿斯利康
规格：50毫克（胶囊）
适应症：
1.适用在有害的或被怀疑有害的生殖系突变的BRCA晚期卵巢癌，曾被3种或更多化疗既往线治疗患者为单药治疗。
2.治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌
用法用量：
•推荐的剂量是每天服用两次400毫克（近日更改为300毫克2次/日）。
•继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
•对于不良反应，考虑治疗或减少剂量的剂量中断。
一项III期临床试验（SOLO-2）结果表明，在295名BRCA突变卵巢癌患者中，服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月，而安慰剂只有5.5个月。基于此项研究，FDA的批准奥拉帕尼用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。
另一项乳腺癌III期的临床试验（OlympiAD）中，接受奥拉帕尼的205名患者中约有60％的患者肿瘤缩小，而接受化疗的患者中有29％患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42％。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月，化疗组为4.2个月。基于这个结果，FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。
鲁卡帕尼（Rucaparib，又名卢卡帕尼，商品名Rubraca）
生产厂家：克洛维斯肿瘤（ClovisOncology）
规格：200mg/片；300mg/片
适应症：已接受≥二线化疗，铂敏感或铂耐药复发并有BRCA突变的患者，更适合用于铂耐药患者。
用法用量：600mg口服，每天2次（尼卡帕尼用于铂剂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，不考虑BRCA状态或是肿瘤同源重组状态，与奥拉帕尼维持治疗的适应症相似， 使用剂量为300毫克1次/日口服）
ARIEL-2试验评估鲁卡帕尼治疗铂敏感复发有BRCA突变患者的PFS高于无突变者（12.8月vs.5.2月）。III期临床ARIEL3研究结果，130名BRCA突变卵巢癌患者中，服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组只有5.4个月。2016年12月19日，美国FDA批准鲁卡帕尼用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。鲁卡帕尼是第二个获批的PARP抑制剂。
尼拉帕尼（Niraparib，商品名Zejula）
生产厂家：TESARO
规格：100mg*90粒，胶囊
适应症：适用为有复发性表皮卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌患者对基于铂化疗是一个完全或部分缓解成年患者的维持治疗。
用法用量：推荐剂量是300 mg，每天1次，随餐或不随餐服用。在睡前服用ZEJULA尼拉帕尼可能有助于缓解恶心。对于患者的不良反应，可以考虑中断治疗，剂量减低，或给药终止.
临床试验一共招募了553名患有复发性卵巢癌的患者，该试验显示，当患者存在BRCA突变，接受Zejula治疗后中位无进展生存期为21个月，而安慰剂组为5.5个月；不仅如此，无BRCA突变的患者也能从中受益，试验发现，对于无BRCA突变的患者，接受Zejula治疗后中位无进展生存期为9.3个月，而安慰剂组为3.9个月。该药物实验结果显示无论是BRCA突变患者还是非突变患者，都能从Zejula治疗中获益。
目前国内有很多的PARP抑制剂正处于临床试验阶段。
目前正在进行的临床研究
（可入组）
试验标题
奥拉帕尼与恩杂鲁胺/阿比特龙对比治疗前列腺癌研究
适应症
转移性去势抵抗前列腺癌
试验目的
确定Olaparib与研究者选择的恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙相比在BRCA1、BRCA2或ATM基因突变的mCRPC受试者中的疗效(根据rPFS评估结果)(队列A)
试验信息
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： III期
设计类型： 平行分组
随机化： 随机化
盲法： 开放
试验范围： 国际多中心试验
目标入组人数：总体380人， 中国40人
主要入选标准
1 在开始任何研究步骤前签署知情同意书。
2 男性≥18岁。
3 组织学上确诊前列腺癌。
4 作为接受恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙的候选者，记录的现有证据表明患有转移性去势抵抗前列腺癌，转移性状态是指至少具有以下一个特征：(1)骨扫描或CT/MRI扫描记录有转移性病灶。疾病扩展至局部盆腔淋巴结或局部复发疾病(如，膀胱、直肠)的受试者不具有合格性。
5 受试者既往在接受NHA(如，醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺)治疗mCRPC时必须出现进展。进展由当地研究者判定。
6 随机分配前28天内血清睾酮水平≤50 ng/dL(≤1.75 nmol/L)。
7 既往未接受过去势手术的受试者必须正在服用并自愿在整个研究治疗期间继续服用促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物(激动剂或拮抗剂)。
8 入组研究时在雄激素阻断治疗期间(或双侧睾丸切除术后)发生影像学进展。进展由当地研究者判定。
9 根据Lynparza HRR测定(见第5.7.1节和第5.7.2节)结果，肿瘤组织符合有资格的HRR突变。
目前正在进行的临床研究
（可入组）
试验标题
IMP4297治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
适应症
携带种系和/或体系BRCA1/2突变，既往接受过至少2线标准系统治疗的由组织学或细胞学确诊的晚期非粘液性卵巢上皮癌，输卵管癌或者原发性腹膜癌
试验目的
主要目的：受试者的客观缓解率。次要目的：客观缓解率、疾病控制率、临床获益率、无进展生存期、总体生存期、缓解持续时间；探索性目的：探索性描述IMP4297的PK特征。评估药物暴露情况与疗效和AE之间的关系，评估给药后的生物标志物变化及其与药物暴露和疗效终点的相关性，探索同源重组修复缺失、杂合性丢失与疗效的关系。
试验信息
试验分类： 其他
试验分期： II期
设计类型： 单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
目标入组人数：国内试验100人
主要入选标准
1 所有受试者在开始研究相关操作前均需签署ICF；
2 ≥18岁由组织学或细胞学确诊的晚期非粘液性卵巢上皮癌，输卵管癌或者原发性腹膜癌的女性受试者；
3 由中心实验室确诊为胚系和/或体系BRCA1/2突变；
4 既往接受过不少于2线含铂化疗出现疾病复发或进展；
5 最近一次含铂方案治疗结束后≤6个自然月未出现疾病复发或进展（基于临床，CA125或者影像学判断）；
6 根据RECIST v1.1标准，经独立的中心影像确认至少有一处可测量的病灶；
7 美国东部肿瘤协作组织体力状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分0-1分；
参加临床试验需提供资料：病理检查报告，CT/MRI报告单，出院记录（或门诊记录），查血单子等，具体可留言咨询邱医生。