腺相关病毒AAV(二)：全球临床试验汇总
2022年6月20日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--AAV载体基因疗法已在许多罕见病中显示出了治疗疾病的可能。并且FDA已于2017年和2019年批准了Spark Therapeutics公司和AveXis公司开发的AAV载体基因疗法，AAV载体的基因疗法正在蓬勃发展中。截止到2022.06.17，对clinical trials数据库检索后发现AAV在研项目有288项，其中82项处于完成状态。本文将现阶段AAV载体的基因疗法的全球临床试验进行了汇总和分析，按照不同的适应症领域进行了区分和筛选，介绍关键趋势并讨论其影响。
血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立，因此使用病毒类载体不易发生全身性免疫应答。并且很多遗传性眼部疾病的基因突变已经被精准识别，为基因疗法提供了众多的靶点选择。目前全球正在进行的治疗眼科疾病的临床试验有56个，主要针对这几种疾病：莱伯氏先天性黑朦（14/56，25%）、RPE65突变相关视网膜营养不良症（3/56，5.3%）、黄斑变性（11/56，19.6%）、色盲（5/56，8.9%）、视网膜病变（23/56，41%）。
在以上这些关于血液疾病的临床试验中，已有多款产品进入临床Ⅲ/Ⅳ期，针对血友病和血管炎的临床进展比较顺利。uniQure BV、CSL Behring LLC、Spark Therapeutics LLC、Sangamo等公司的产品占据的比重较大。
Spark Therapeutics开发的SPK-8016是一款基于AAV载体表达凝血因子VIII的基因疗法，使用具有多个氨基酸突变的 AAV8 衣壳来包装FIX-Padua 表达盒。FIX-Padua活性约为天然FIX 的8倍。
在已公布的数据中，10名受试者以5×1011 vg/kg 的剂量接受治疗，平均FIX活性为33.7%，范围为14%至81%。状况稳定，效果良好，没有发生AAV衣壳T细胞反应。目前其III期临床试验症状招募中。
在去年的5月17日，NMPA受理了信念医药子公司信致医药科技申报的BBM-H901临床试验申请。BBM-H901注射液是一款治疗B型血友病的AAV载体基因疗法产品，通过静脉给药将人凝血因子IX（Factor IX，FIX）基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平。该临床试验目前正在招募受试者。这是继纽福斯之后，国内申报临床的又一款AAV基因治疗。
至善唯新也拥有自主专利的VV-Ad/AAV生产技术，目前已研制出A型和B型血友病的基因治疗药物。“评价ZS801腺相关病毒载体表达人凝血因子IX基因治疗技术在血友病B患者中的安全性和有效性的临床研究”的AAV基因疗法临床研究即将在中国医学科学院血液病医院开展。
2022年3月，BioMarin Pharmaceutical公司宣布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了血友病A基因疗法valoctocogene roxaparvovec的3期GENEr8-1研究结果。在接受治疗4周后，患者的凝血因子VIII使用率降低了99%，需要治疗的ABR降低84%。
2022年4月20日，上海天泽云泰生物医药有限公司VGB-R04注射液临床试验申请已获批准，适应症为先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。VGB-R04静脉注射后，VGB-R04表达盒在细胞核中以游离DNA的形式存在，在肝脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体蛋白，替代缺失的先天性凝血因子IX发挥作用。
2022年5月，CSL Behring公司宣布其针对血友病B的研究性基因治疗药物etranacogene dezaparvovec的生物制品许可申请（BLA）已获得美国食品和药物管理局（FDA）优先审评资格。如果获得批准，这将是第一个治疗血友病B的基因疗法。Etranacogene dezaparvovec最初由uniQure公司开发，旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因。
除此之外，我国的本导基因等也拥有自主研发的产品，应用BDlenti递送技术开发了关于治疗地中海贫血的BD211管线，可在提高病毒产量以及感染效率的同时降低基因整合突变的风险。目前正在推动BD211管线尽快进入临床。
神经系统疾病
AAV载体设计和相关给药技术的进展使得AAV能够在大脑和脊髓中广泛地传递基因，这使得AAV特别适合于神经系统疾病的治疗。由于中枢神经系统中的靶细胞是长寿命的、不分裂的神经元，因此单次剂量的治疗成功后可以产生持久的、甚至终生疗效。目前全球正在进行的治疗神经系统疾病的临床试验有27个，包括这几种疾病：阿尔茨海默症（4/27，14.8%）、帕金森（2/27，7.4%）、Canavan（8/27，29.6%）、庞贝氏症（5/27，18.5%）、亨廷顿病（2/27，7.4%）、额颞叶痴呆症（2/27，7.4%）。另外还有巨轴神经病变、Charcot-Marie-Tooth病1A型（CMT1A）、变异型晚期婴儿神经元蜡样脂褐素、肾上腺素神经病（AMN）等各有一例（1/27，3.7%）。
2022年3月21日，uniQure宣布其AAV5载体的基因疗法AMT-130在治疗早期亨廷顿病的1/2期临床试验中完成首批患者中前两个列队的登记。AMT-130利用该公司专有的miQURE™沉默技术，由携带人工微RNA（micro-RNA, miRNA）的AAV5载体组成，该载体专门用于沉默亨廷顿基因。
2022年3月15日，专注于开发神经退行性疾病基因疗法的Myrtelle宣布，美国FDA已授予其临床阶段基因疗法rAAV-Olig001-ASPA快速通道资格、罕见儿科疾病（RPD）资格和孤儿药资格，用于治疗Canavan病（CD，又名海绵状脑白质营养不良）患者。
2022年3月2日，LEXEO Therapeutics公布了其在研AAV基因疗法LX1001治疗APOE4纯合子阿尔茨海默病（AD）患者的1/2期临床试验的积极初始数据。
目前全球范围内在此方向的临床项目大都还处于早期，国内公司在此方向的临床项目还比较少。
其他遗传类疾病
➤ 治疗溶酶体贮积症
2022年5月18日，Lysogene提供了其AAV基因疗法LYS-SAF302治疗IIIA型粘多糖贮积症（MPS IIIA）的2/3期AAVance临床试验的最新临床数据。AAVance研究对至少随访两年的MPS IIIA患者进行了评估，显示约一半患者的认知发育年龄（DA）下降有所改善、稳定或减缓。
2022年2月23日，据CDE官网公示，专注于罕见病领域的锦篮基因治疗庞贝病的“GC301腺相关病毒注射液”临床试验申请获得受理。脊髓性肌萎缩症基因治疗药物的临床前研究结果显示，经过GC301药物治疗的模型小鼠，生存率明显改善。
2022年2月9日，REGENXBIO在第18届世界溶酶体大会（18th Annual WORLDSymposium™）上，展示了其AAV基因疗法RGX-111治疗严重I型粘多糖病（MPS I）的I/II期临床试验的积极初始数据，数据来自于6名接受了RGX-111治疗的患有严重MPS I的患者。
2022年2月7日，Sangamo Therapeutics公布了AAV基因疗法Isaralgagene civaparvovec（ST-920）的一项1/2期STAAR临床研究的最新数据。该研究旨在评估ST-920递增剂量治疗法布里病的安全性和耐受性。
2022年2月7日，安斯泰来（Astellas）宣布其AAV基因替代疗法AT845在1/2期临床试验中的积极中期数据，该药物可提供功能性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因，用于治疗迟发性庞贝病（LOPD）。安全性良好，无严重的不良事件。
2022年1月27日，Taysha Gene Therapies宣布了其在研基因疗法TSHA-101在治疗Sandhoff和Tay-Sachs病这两种不同类型的GM2神经节苷脂沉积症的积极早期临床结果。
2022年1月6日，Freeline Therapeutics宣布美国FDA已批准其AAV基因疗法FLT201的新药临床试验（IND）申请，用于治疗1型戈谢病。
➤ 治疗肌肉疾病
2022年5月17日，北海康成公布了与UMass Chan医学院Horae基因治疗中心合作开展的新型第二代AAV基因治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的首批研究数据。数据显示有效性高，且没有出现肝脏毒性。
2022年3月28日，根据CDE官网，杭州嘉因生物科技有限公司自主研发的基因疗法“EXG001-307注射液”临床试验申请获得受理。
2022年1月，据CDE公示，诺华旗下治疗SMA的AAV基因治疗药物Zolgensma（OAV101注射液）在中国递交的临床试验申请已获得临床试验默示许可。
2022年1月，REGENXBIO宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准其研究性新药GRX-202的IND申请，GRX-202是一种潜在的一次性基因疗法，通过使用其专有的NAV ® AAV8载体，主要用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）。
➤ 治疗心脏疾病
2022年2月16日，LEXEO Therapeutics宣布美国FDA已批准其LX2006的新药临床试验（IND）申请。在临床前研究中，LX2006逆转了FA疾病模型中的心脏异常，并显示出心脏功能和生存率的改善，同时显示出良好的安全性。
➤ 治疗其他疾病
2022年4月，美国国立卫生研究院（NIH）的研究团队在Nature Medicine上发表了题为Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV: a phase 1, dose-escalation trial的研究论文。通过AAV病毒递送编码强效广泛中和抗体（bnAbs）的DNA，能够在体内长效产生广泛中和抗体。
2022年2月16日，SwanBio Therapeutics宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予AAV基因疗法候选药SBT101快速通道指定，用于治疗肾上腺髓质神经病（AMN）。
AAV是基因治疗领域最常用的病毒载体之一，近年来，AAV载体的基因疗法已在多种适应症上取得了进展，包括眼科疾病、血液疾病、肌肉疾病、中枢神经系统疾病、溶酶体贮积症、关节炎等。在未来，随着AAV领域的扩大和所带动的基因治疗药物的开发，AAV基因疗法的临床试验数量会增长更快，期待AAV载体基因疗法的发展能带来生产成本的降低，造福更多的罕见病患者。
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