【启示】从能量代谢看钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病患者的疗效与安全性

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文章来源：中华糖尿病杂志,2019,11(1):74-76

作者：邹大进

单位：第二军医大学肥胖与糖尿病中心

摘要

随着社会的发展，能量过剩导致的代谢压力成为2型糖尿病（T2DM）患病率持续快速增高的重要原因。传统降糖药主要关注于降糖作用本身，因此，药物对能量代谢影响不一，甚至加重代谢压力使长期疗效不佳。钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）-2抑制剂基于肾排糖机制，显著改善代谢压力，是能促进能量丢失的降糖药。目前，SGLT-2抑制剂基于能量代谢的多重获益相关机制尚未完全明确，本文从代谢角度对SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的疗效和安全性进行解读，并针对其糖尿病酮症酸中毒和泌尿生殖道感染风险等的证据及争议进行探讨，为临床深入理解2型糖尿病的病因并合理使用SGLT-2抑制剂提供参考。

一、能量过剩是2型糖尿病发生和恶化的关键因素

能量代谢是人体正常生理功能运行的基础，而葡萄糖作为人体的直接供能物质，在正常生理条件下，由多种因素共同调节而保持稳态。随着社会的发展，人类日常生活中高热量饮食摄入增加、运动减少，导致人体内能量过剩的情况日趋常见。人体内能量过剩直接影响线粒体功能和明显增加代谢压力^[1]。若长期无法缓解过高的代谢压力，肥胖、胰岛素抵抗等问题便随之而来，从而引发包括糖尿病在内的多种代谢性疾病。

目前，全球肥胖儿童和成人数量高达1亿和6亿，占儿童的5%和成人的12%，其中，我国是全球肥胖人口最多的国家^[2]。研究显示，能量过剩导致的代谢压力是2型糖尿病（T2DM）患病率持续快速增高的重要原因^[3]。过去30年来，中国糖尿病患病率急剧增加，从1980年的不到1%一路飙升至2013年的10.9%。而糖尿病本身又是心血管疾病的主要危险因素，糖尿病相关的动脉粥样硬化性心血管事件的显著升高已得到了广泛关注，但心衰是一个重要但一直未受重视的心血管疾病。其实Framingham心脏研究的数据已显示男性和女性糖尿病患者较正常人群心衰风险分别增加2倍和5倍^[4]。

因此，如何有效改善代谢压力，改善代谢紊乱是糖尿病治疗的核心，也是保护心、肾等重要脏器功能的关键。

基于对能量代谢的影响，可将降糖药分为3类：能量保存类（胰岛素和胰岛素促泌剂等）、能量丢失类[钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等]和能量中性类（二甲双胍等）^[5,6]。能量保存类的降糖药大多都依赖于胰岛素的水平或功能发挥作用，均无法消除T2DM中相当部分患者存在能量过剩根本原因，长期使用反而加重代谢压力。因此，新型降糖药SGLT-2抑制剂，可减少代谢压力并且作用机制明确，是值得期待的新型能量丢失类降糖药物。

肾脏通过对葡萄糖的重吸收发挥血糖稳定作用。正常个体中，99%以上的葡萄糖都在肾小管经SGLT的作用而被重吸收^[7]，其中，SGLT-2介导了约90%的葡萄糖重吸收，SGLT-1介导仅占10%。因此，SGLT-2抑制剂可在正常代谢途径外，直接经肾额外排出200~300 kcal/d（1 kcal=4.18 kJ）的能量，从而缓解代谢压力。此外，SGLT-2抑制剂还可降低体重和体脂，并潜在将能量代谢的底物从糖类转换为脂类或酮体^[8]，这种继发于尿液排糖而产生的对于能量代谢的影响可能开启改善T2DM能量代谢障碍的新视野。

二、能量代谢与SGLT-2抑制剂的获益

目前在全球范围内已经上市的SGLT-2抑制剂主要有恩格列净、达格列净和卡格列净。基于其明确的经肾排糖机制，一项纳入17项随机对照试验的Meta分析显示SGLT-2抑制剂与安慰剂相比，可将糖化血红蛋白（HbA_1c）平均降低0.78%（95%CI 0.69%~0.87%），空腹血糖平均降低0.70（0.61~0.79）mmo/L^[9]。HbA_1c和空腹血糖的下降幅度本身不算很大，但其却可以安全地与其他降糖药联用，有效控制血糖^[10]的同时减轻体重和血压^[11]，并且在合并高心血管风险因素的患者中观察到心血管和肾脏获益，这与其对能量代谢的作用是分不开的。

1．SGLT-2抑制剂缓解能量过剩：

恩格列净的心血管安全性试验（EMPA-REG OUTCOME）结果显示恩格列净可使体重平均降低2 kg^[12]。SGLT-2抑制剂将葡萄糖直接以原形从肾脏排出，显著降低了血糖负荷，进而增加脂肪动员，使脂肪分解增加，从而起到减重和改善体脂的作用^[13]。而肥胖和体脂过高是引起胰岛素抵抗的重要原因之一，也是T2DM发生发展过程中的主要风险因素^[14]。

2．SGLT-2抑制剂的心、肾获益：

EMPA-REG OUTCOME^[15]研究结果显示在合并高心血管风险的T2DM患者中，恩格列净将心血管死亡的风险降低了38%[HR 0.62，95%CI（0.49~0.77）]，因心衰住院的风险降低了35%[0.65（0.50~0.85）]。尽管SGLT-2抑制剂的心血管获益的具体机制尚未完全明确，但已有证据提示SGLT-2抑制剂可改善心脏的血液动力学和心肌能量代谢而发挥心脏保护作用^[16]。很可能是多重因素共同起到了心血管保护作用，但从代谢上看，SGLT-2抑制剂经肾排糖在直接降低血糖的同时，降低血清胰岛素水平和分泌，升高血清胰高糖素水平，这使体内能量代谢底物从糖更多转换为脂。一方面减轻高血糖作用下，氧化应激导致的心肌细胞死亡、肥厚、纤维化、外钙平衡异常与内皮功能失调，另一方面可减少体脂负荷缓解重要脏器负担。

从肾脏角度来看，证据提示在基线eGFR不低于30 ml·min^-1·17.3 m^-2的患者中，SGLT-2抑制剂恩格列净较安慰剂显著降低新发肾病或肾病进展的发生率39%（12.7%比18.8%，HR 0.61，95%CI 0.53~0.70）^[17]。尽管SGLT-2抑制剂的确切肾保护机制尚未明确，重建肾脏局部的管球反馈是比较被认可的机制，但从代谢角度看，SGLT-2抑制剂可减少脂肪含量，同时减少内脏和皮下脂肪^[18]，或许为SGLT-2抑制剂的肾脏获益提供了一定价值。

三、能量代谢与SGLT-2抑制剂的安全性

安全性是每一种新药都需要关注的关键问题，SGLT-2抑制剂也不例外。基于已有的证据，SGLT-2抑制剂相关的较明确的安全性顾虑主要有泌尿生殖系统感染、与磺脲类或胰岛素合用时出现的低血糖、血容量下降等与肾脏排糖机制相关的副作用；近期逐渐引起关注的潜在的安全性顾虑还包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、下肢截肢和骨折等，其中酮症酸中毒显然与SGLT-2抑制剂调节能量代谢的机制存在密切联系。

2015年5月美国食品药品监督管理局不良事件报告系统报告了73例使用SGLT-2抑制剂相关的酸中毒。但随机对照试验研究报告中使用SGLT-2抑制剂后出现DKA的发生率极低^[19]。2016美国临床内分泌医师协会联合美国内分泌学会发表的立场声明认为目前尚不明确SGLT-2抑制剂与DKA的发生有直接的关系^[20]。不良事件报告系统中报告的病例从病案判断多数仅属于酮症，而不是DKA。因此，临床上需要区分严重危及患者生命的DKA和良性进程的血酮体水平的轻度升高。轻度而持续的酮体升高未必有害，有研究显示酮体可作为较脂肪酸和糖更优质的能量底物而改善心脏和肾脏的能量代谢，该假说是否可用于解释SGLT-2抑制剂已被证实的心肾保护作用还有待进一步的研究验证。尽管使用SGLT-2抑制剂后出现DKA的发生率极低，但在临床应用中，SGLT-2抑制剂相关的DKA约1/3就诊时血糖低于200 mg/dl^[21]，因此容易被忽视而延误治疗。有必要在使用SGLT-2抑制剂前对DKA易感因素进行识别，并教育患者保持充足的水分和适当的食物摄入，对于胰岛功能较差的患者应给予重点关注，在胰岛素减量时要慎重。

其他不良反应与能量代谢的相关性不大，但常见的不良反应在临床实践中也应关注。如泌尿生殖道感染是SLGT-2抑制剂类药物最常见的不良反应^[22]，应指导患者注意个人卫生并保持充足的水分摄入。

单独使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病时的低血糖风险是极低的，仅与磺脲类或胰岛素联用时可见低血糖风险升高^[23]。因此在联合使用SGLT-2抑制剂与磺脲类药物/胰岛素时，磺脲类/胰岛素的剂量可能需要减量。

目前，由于不同研究结果得出的结论存在异质性，尚未明确SGLT-2抑制剂在抑制肾脏近曲小管对葡萄糖重吸收的同时是否会影响肾脏对钙磷的重吸收，进而影响骨代谢导致截肢和骨折风险升高。目前仅发现卡格列净与下肢截肢风险增加相关^[24]，但其背后的机制仍不清楚，而恩格列净与达格列净^[25]都未发现与截肢风险有关。

四、总结与思考

SGLT-2抑制剂从机制上是非胰岛素依赖型降糖药，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，在不增加线粒体氧化呼吸耗能的情况下，显著降低机体内能量堆积造成的代谢压力。葡萄糖重吸收抑制后的这一系列能量代谢变化可部分解释SGLT-2抑制剂在减重、肾脏和心血管保护方面的临床获益，尤其是降低心衰的发病是独有的作用。同时，也应注意的是，SGLT-2抑制剂作用的两面性，在带来获益的同时也会潜在导致不良反应。

虽然研究显示SGLT-2长期用药可致生殖道感染风险增高，但不良反应在可控的范围内，相比于其显著的临床结局获益，这一风险是可以接受的。而DKA、低血糖和容量丢失的实际风险均较低，通过医师慎重监测和恰当处理，多数可以避免。骨折和截肢风险与SGLT-2抑制剂的相关性结论不一，尚未完全明确。总之，综合目前的临床证据，SGLT-2抑制剂单/联用治疗是一种安全、有效的治疗T2DM的新选择，再考虑到该类药物的心血管获益和可能的肾脏保护作用，SGLT-2抑制剂似乎具有成为T2DM患者一线治疗的可能选择。

SGLT-2抑制剂在T2DM患者代谢中起的作用及其潜在的获益引人深思。传统而言，T2DM的治疗主要关注于对血糖的控制。但其实高血糖只是T2DM患者的症状，而非真正病因，一味强调血糖控制，也许是我们长久以来陷入的治疗误区。或许，对于T2DM这一综合性代谢性疾病，有针对性地进行代谢调节确保能量平衡才是真正意义上的对因治疗，或可取得更好疗效和安全性。我们有必要进一步研究能量代谢在T2DM中的意义，并逐步探究基于能量代谢的T2DM治疗方案，从以血糖为中心的治疗理念向以患者长期临床结局为中心转化。我们不能仅仅赢得降血糖这个局部战役，更要打赢重要脏器的保卫战。

来源： 中华糖尿病杂志